| 研究課題/領域番号 |
19K12338
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分63020:放射線影響関連
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| 研究機関 | 公益財団法人放射線影響研究所 |
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研究代表者 |
田邉 修 公益財団法人放射線影響研究所, バイオサンプル研究センター, センター長 (70221398)
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| 研究分担者 |
松田 由喜子 公益財団法人放射線影響研究所, 分子生物科学部, 研究員 (10735301)
吉田 稚明 公益財団法人放射線影響研究所, 広島臨床研究部, 副主任研究員 (20832926)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2021年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | DNA損傷 / 変異シグネチャー / 全ゲノムシーケンス / X線 / 体細胞変異 / 造血幹細胞 / 活性酸素 / 酸化ストレス応答 / NRF2 / Keap1 / 胸腺リンパ腫 / 白血病 / 変異マウス / 骨髄性白血病 / 全ゲノムシーケンス解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
X線等の放射線による発癌の原因は、DNA損傷による遺伝子変異であるが、DNA損傷の原因としては、放射線による直接効果よりも、活性酸素等による間接効果の寄与が大きい。本研究では、活性酸素を消去する働きを持つ遺伝子の発現を誘導するタンパク質NRF2の働きを変化（上昇または低下）させた遺伝子改変マウスと正常マウスにX線照射した後、白血病の発症率と遺伝子変異の発生頻度を比較することにより、放射線発癌と遺伝子変異に対するNRF2の防御作用の有無を明らかにする。遺伝子変異の頻度分析には、マウスゲノムに導入したファージDNAの変異を検出する方法や、1個の造血幹細胞由来の細胞集団を用いた全ゲノムDNA塩基配列解析等を行う。
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| 研究成果の概要 |
マウスの長期造血幹細胞（LT-HSC）に自然発生した、あるいは全身X線照射により誘発された体細胞変異を、LT-HSCを培養して得た細胞クローンの全ゲノムシーケンスによって同定した。一塩基変異（SNV）及び短い挿入・欠失は最も高頻度の変異であり、X線照射により線量依存的に2倍から3倍に増加した。SNVの塩基置換パターンより、X線による変異誘発における活性酸素の役割が示唆された。タンデムリピート外の欠失、マルチサイト変異及び構造変異が放射線特異性の特に高い変異種であった。さらに、NRF2欠損または活性化変異マウスを用いた解析から、放射線被曝による体細胞変異に対するNRF2の防御作用が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
放射線の主要な晩発障害である悪性腫瘍の増加は、DNA損傷による体細胞変異が原因とされている。しかし放射線による変異のゲノムワイドの特徴や、その後の腫瘍発生の分子メカニズムは明らかでない。この研究では、全身X線照射後にマウスの造血幹細胞に生じた体細胞変異の全体像と頻度とを明らかにした。これにより、個々の変異種の放射線感受性と特異性を決定し、放射線による変異シグナチャーを同定した。また、放射線被曝による体細胞変異に対するNRF2の防御作用が示唆された。これらの知見は、放射線の晩発障害のメカニズム解明とそれに対する予防法の開発、そして放射線傷害の新しいバイオマーカー開発に寄与するものである。
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