ミトコンドリアを標的とした安全性に優れた新規抗がん剤のリード創製

• 研究課題/領域番号: 19K15716
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 公益財団法人微生物化学研究会
• 研究代表者: 阿部 光 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (10462269)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん－間質相互作用 / 構造活性相関 / complex I / 抗がん剤 / 間質細胞 / ミトコンドリア呼吸鎖関連酵素 / 類縁体合成 / キノロン / がん細胞増殖阻害活性 / ミトコンドリア呼吸鎖関連楮 / complex I 阻害 / キノロン類縁体 / ミトコンドリア / Comlex I 阻害剤 / 創薬研究

研究開始時の研究の概要

近年、ミトコンドリア電子伝達系酵素を標的とした抗がん剤開発が注目されている。申請者は新規キノロン骨格を有し、ミトコンドリア呼吸鎖complex Iに対し阻害活性を示すインターベノリンおよびその類縁体について研究を行ってきた。本研究では、マウスxenograftモデルで治療効果が認められたインターベノリン類縁体に関する構造活性相関研究を通じ、complex Iを標的とした新規抗がん剤リード創製を目指す。本研究は未だ抗がん剤として上市されていないcomplex I阻害剤に関する医薬化学研究の進展、およびミトコンドリア呼吸鎖関連分子の抗がん剤分子標的としての妥当性検証に貢献できると期待される。

研究成果の概要

本研究は安全性に優れた新規抗がん剤のリード創製を目的に、ミトコンドリア呼吸鎖複合体I(complex I)を分子標的としたインターベノリン（以下ITV）の構造を基盤に医薬開発研究を展開した。その結果、約150種の類縁体から、シードであるITVよりもin vivoでより効果的な治療効果を示し、加えて代謝安定性にも優れた化合物を見出すことに成功した。また作用機序解析からITVは間質細胞内のcomplex Iに作用し、乳酸分泌の促進による細胞内外の酸性化誘導によってがん細胞の増殖抑制していることが明らかとなった。この結果から、complex Iが抗がん剤の分子標的として妥当であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで間質細胞が新たな抗がん剤開発の標的として有望視されてきたものの、in vivoで明確かつ新規作用機序で治療効果を示す化合物の報告例は皆無であった。本研究はその初の実施例であり、その妥当性検証に大きく貢献したもの考えられる。また同様にミトコンドリア呼吸鎖関連酵素の一つcomplex Iも分子標的とし適切であることを示唆する結果を得た。
本研究結果は、従来の抗がん剤とは異なるアプローチで奏功する新薬開発だけでなく、正常細胞の遺伝子に鑑み、薬剤耐性を克服し得る可能性を秘めた画期的抗がん剤開発に応用される。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial complex I inhibitors suppress tumor growth through concomitant acidification of the intra- and extracellular environment (2021)
  • 著者名/発表者名: J. Yoshida, T. Ohishi, H. Abe, S. Ohba, H. Inoue, I. Usami, M. Amemiya, R. Oriez, C. Sakashita, S. Dan, M. Sugawara, T. Kawaguchi, J. Ueno, Y. Asano, A. Ikeda, M. Takamatsu, G. Amori, Y. Kondoh, K. Honda, H. Osada, T. Noda, T. Watanabe, T. Shimizu, M. Shibasaki and M. Kawada
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103497-103497
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん－間質相互作用に干渉するLeucinostatin A類縁体のがん細胞増殖阻害機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 阿部 光、大石智一、坂下千春、Uzama Saqib、Mirzza S. Baig、大庭俊一、井上裕幸、渡辺 匠、川田 学、柴﨑 正勝
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [備考] 公益財団法人 微生物化学研究会 微生物化学研究所
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/