滑膜細胞のエピゲノム調節による炎症性サイトカイン発現制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K16015
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分42030:動物生命科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 佐伯 法学 愛媛大学, 学術支援センター, 助教 (80791607)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 滑膜線維芽細胞 / エピジェネティクス / UHRF1 / DNAメチル化 / CCL20 / Apoptosis / Uhrf1 / 自己免疫疾患

研究開始時の研究の概要

我々は関節リウマチの新規治療標的を探索している。関節炎モデルマウスを用いた実験で滑膜線維芽細胞に発現するDNAメチル化促進因子Uhrf1（Ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domain 1）を特異的に欠損させると関節炎病態が悪化することを見出した。本研究は関節リウマチにおけるUhrf1の分子機構をマウスとヒトサンプルを使用して明らかにし、新規治療標的を探索する。

研究成果の概要

我々は、関節リウマチの新規治療標的の足掛かりを見つけるため研究をしている。先行研究で同定したエピジェネティック（DNA塩基配列の変化を伴わない遺伝子発現調節）制御因子UHRF1の働きを解析すると、関節リウマチ病態においてUHRF1は様々な増悪因子を抑制的に制御していることが判明し、また、マウスモデルにおいてUHRF1発現を維持すると関節炎病態が改善することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、関節リウマチ治療において生物学的製剤等が奏功しているが、未だ20-30%には十分な効果が認められない。本研究成果より、滑膜線維芽細胞に発現するUHRF1は様々な関節リウマチ増悪因子の発現を網羅的に抑制していること、UHRF1発現を維持すると関節炎病態が改善することを臨床サンプルやマウスモデルを用いて明らかにした。これらのことから、関節リウマチ患者におけるUHRF1発現維持は増悪因子を網羅的に抑制する新規治療戦略として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] DNA maintenance methylation enzyme Dnmt1 in satellite cells is essential for muscle regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Iio Hiroyuki、Kikugawa Tadahiko、Sawada Yuichiro、Sakai Hiroshi、Yoshida Shuhei、Yanagihara Yuta、Ikedo Aoi、Saeki Noritaka、Fukada So-ichiro、Saika Takashi、Imai Yuuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 534 ページ: 79-85
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogramming of synovial macrophage metabolism by synovial fibroblasts under inflammatory conditions (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeki Noritaka、Imai Yuuki
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 18 号: 1 ページ: 188-188
  • DOI: 10.1186/s12964-020-00678-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPRC5A facilitates cell proliferation through cell cycle regulation and correlates with bone metastasis in prostate cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Kikugawa T, Iio H, Sakakibara I, Yoshida S, Ikedo A, Yanagihara Y, Saeki N, Gyorffy B, Kishida T, Okubo Y, Nakamura Y, Miyagi Y, Saika T, Imai Y.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 146 号: 5 ページ: 1369-1382
  • DOI: 10.1002/ijc.32554
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The E3 ubiquitin ligase MIB2 enhances inflammation by degrading the deubiquitinating enzyme CYLD (2019)
  • 著者名/発表者名: Uematsu Atsushi、Kido Kohki、Takahashi Hirotaka、Takahashi Chikako、Yanagihara Yuta、Saeki Noritaka、Yoshida Shuhei、Maekawa Masashi、Honda Mamoru、Kai Tsutomu、Shimizu Kouhei、Higashiyama Shigeki、Imai Yuuki、Tokunaga Fuminori、Sawasaki Tatsuya
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 38 ページ: 14135-14148
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DNA メチル化制御分子 UHRF1 は関節リウマチの病態増悪を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐伯法学, 井上和樹, 大塚まき, 渡森一光, 水木伸一, 竹中克斗, 五十嵐勝秀, 三浦裕正, 今井祐記
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] エピジェネティック制御因子Uhrf1はサイトカイン関連遺伝子発現を抑制し関節リウマチ病態を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐伯法学, 井上和樹, 渡森一光, 水木伸一, 竹中克斗, 三浦裕正, 今井祐記
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会
• [学会発表] エピジェネティック制御因子Uhrf1は関節リウマチにおける増悪因子発現を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐伯法学, 井上和樹, 渡森一光, 水木伸一, 竹中克斗, 三浦裕正, 今井祐記
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Epigenetic regulator UHRF1 orchestrates expressions of cytokine-related genes in rheumatoid arthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Saeki, Kazuki Inoue, Maky Ideta-Otsuka, Watamori Kunihiko, Shinichi Mizuki, Katsuto Takenaka, Katsuhide Igarashi, Hiromasa Miura, Yuuki Imai
  • 学会等名: 29th Australian and New Zealand Bone and Mineral Society Annual Scientific Meeting
  • 国際学会