| 研究課題/領域番号 |
19K16058
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分43020:構造生物化学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
大滝 大樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50632858)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | アミロイド / αシヌクレイン / 分子動力学計算 / 疎水性相互作用 / プリオン / 分子動力学シミュレーション / βシート / 水素結合 / 量子化学計算 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病，パーキンソン病，プリオン病など神経変性疾患の患者の神経細胞にはアミロイドの異常蓄積が見られる。アミロイドがβシート構造を多く有することは知られているが，その構造不均一性などから通常のタンパク質に用いられる構造決定手法の多くが適用できず，詳細な立体構造の決定は極めて難しい。そのためアミロイドの詳細な分子構造情報は少なく，アミロイドの分子構造と凝集性との関係は依然不明である。本研究では構造既知のアミロイドをモデルとして，理論・計算手法を用いてアミロイドの凝集性の鍵となる部位・構造・相互作用を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
アルツハイマー病，パーキンソン病，プリオン病など神経変性疾患患者の神経細胞にはアミロイドの異常蓄積が見られる。アミロイドがβシート構造を多く有することなど構造学的な知見は得られているものの，種間におけるアミノ酸配列の僅かな差異が凝集性に大きく影響する原因は分かっていない。本研究では，αシヌクレインアミロイドおよびプリオンの部分アミロイドのモデル構築および分子動力学シミュレーションを行った。実験的に種間障壁に関与することが示唆されている疎水性残基に変異を入れて比較を行ったところ，構造安定性に大きな変化が見られた。これはアミロイド構造の安定性が疎水性相互作用に大きく左右されることを裏付けている。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
アミロイドは多くの神経変性疾患に関与している。アミノ酸配列の僅かな差異が凝集性に大きく影響する原因を明らかにすることは，構造生物学的な観点だけでなくアミロイドが関わる神経変性疾患の医学的な研究としても大きな意義がある。また，アミロイドの凝集性に関する理解が深まることにより，凝集を阻害する薬剤の開発など創薬分野への応用も期待される。
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