腫瘍ウイルス感染に伴うエピゲノム異常による発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K16101
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 岡部 篤史 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (80778118)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: Chromatin structure / EBV / Epigenome / Histone modification / Gastric cancer / クロマチン構造 / 胃癌 / エピゲノム / 発癌 / Epstein-Barrウイルス

研究開始時の研究の概要

癌ウイルスとして知られるEpstein-Barr (EB) ウイルスの感染モデルを用いて発癌ドライバーとしてのエピゲノム異常の誘導機構とその発癌誘導機構を解明する。EBウイルス感染後に発現解析とChIP-seqでのエピゲノム解析を時系列で行い、エピゲノム異常誘導因子を同定し、機能解析を行う。また、Hi-C法によるクロマチン構造解析を行うことで、エピゲノム異常が転写制御に与える影響を明らかにし、領域特異的なエピゲノム編集による検証を行う。最後にEBウイルス陽性胃癌の臨床検体でエピゲノム異常と誘導因子の発現状態を検証し、治療標的としての可能性を検討する。

研究成果の概要

本研究により、癌ウイルスであるEpstein-Barrウイルス（EBV）陽性胃癌細胞株特異的なクロマチン構造変化が存在することを見出すと共に、このクロマチン構造異常はEBVゲノムとホストゲノムの直接的な相互作用が原因であることを解明した。更にEBV感染後にEBVゲノム相互作用領域においてH3K9me3の消失とH3K27acの誘導が確認し、このエンハンサー異常活性化によって近傍の癌遺伝子が発現亢進し、異常増殖が誘導されていることを解明した。
更にEBV感染前後におけるヒストン修飾解析から、エンハンサー異常誘導因子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、癌ウイルス感染が誘導するクロマチン構造異常とエピゲノム異常を解明し、ゲノム異常を伴うことなくエンハンサーの異常活性化をもたらす新規エピゲノム発癌機構を報告した。この成果は、これまでにない実験手法により、外来DNAであるウイルスゲノムとホストゲノムの直接的な相互作用を検出し、ホストクロマチンに誘導される異常を解明した初めての報告であり、ウイルス研究にも新たな知見をもたらした独創性の高い研究成果である。
EBVは胃癌のみならず、リンパ腫や上咽頭癌など広範な臓器の腫瘍に関与しており、エピゲノムやクロマチン構造異常を標的とした治療応用の基盤データとなる重要な研究である。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School,/Genome Institute of Singapore,/Cancer Science Institute of Singapore,(シンガポール)
• [国際共同研究] Cancer Science Institute of Singapore(シンガポール)
• [雑誌論文] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi, Huang Kie Kyon, Matsusaka Keisuke, Fukuyo Masaki, Xing Manjie, Ong Xuewen, Hoshii Takayuki, Usui Genki, Seki Motoaki, Mano Yasunobu, Rahmutulla Bahityar, Kanda Teru, Suzuki Takayoshi, Rha Sun Young, Ushiku Tetsuo, Fukayama Masashi, Tan Patrick, Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 9 ページ: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epstein‐Barr virus positive gastric cancer involves enhancer activation through ATF3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Asakawa Yuta、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Li Wenzhe、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Funata Sayaka、Namba Hiroe、Fujii Takahiro、Kita Kazuko、Matsusaka Keisuke、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 00 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/cas.14370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ウイルスがもたらすヘテロクロマチン破綻と 新たなエピジェネティック発癌機構「エンハンサー侵襲」の発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史、Kie Kyon Huang、松坂恵介、福世真樹、星居孝之、臼井源紀、 関元昭、眞野恭伸、Bahityar Rahmutulla、神田輝、鈴木孝禎、牛久哲男、 深山正久、Patrick Tan、金田篤志
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] CHROMATIN REWIRING BY ONCOVIRUS INFECTION THROUGH THE NOVEL MECHANISM ”ENHANCER INFESTATION” IN GASTRIC ADENOCARCINOMA (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Bahityar Rahmutulla, Manjie Xing, Xuewen Ong, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 15th Asian Epigenomics Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] (イ)Heterochromatin reprogramming and chromatin structural rewiring induced by oncovirus infection in gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: (エ)Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Takayuki Hoshii, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第31回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Chromatin Structural Aberrations due to oncovirus infection activate neighboring oncogenes through enhancer activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Heterochromatin disruption and chromatin structural rewiring in gastric adenocarcinoma infected by Epstein-Barr virus (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting Epigenetics and Chromatin
  • 国際学会
• [学会発表] Heterochromatin reprogramming induced by Epstein-Barr virus infection induces oncogenic activation through aberrant enhancer activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Hiroe Namba, Sayaka Funata, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] EBV infection induces domain structural changes which lead to oncogenic activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌ウイルス感染がもたらすヘテロクロマチンリプログラミングによる癌遺伝子の活性化 (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院分子腫瘍学医学研究院スタッフページ
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/staff_okabe.html