| 研究課題/領域番号 |
19K16259
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
安田 恭大 広島大学, 統合生命科学研究科(理), 助教 (40816344)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | ALS / FUS / RNA localization / Translation regulation / VCP / MAP7 / LLPS / タンパク質凝集 / ATP / 微小管 / RNA-seq / RNA局在 / 翻訳制御 / 局所的翻訳 / 神経変性 / 液-液相分離 / 光技術 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
複数の神経変性疾患に共通する病理的所見としてRNA結合タンパク質による細胞質での凝集体形成がある。しかし凝集体形成が疾患を惹起する分子機構は不明であった。申請者はこれまでRNAの細胞内局在とその局所的翻訳制御機構に着眼して研究を行い、凝集体形成が特定のRNAの細胞内局在を撹乱すること、また凝集体では内包RNAの翻訳が活性化していることを見出した。本研究ではタンパク質の細胞質内異常凝集が神経変性疾患発症へと至る分子機構をRNA局在およびその翻訳制御機構の異常に着目して解明することで、神経変性疾患発症の根本的メカニズムの理解と局所的タンパク質供給が持つ神経細胞の形態・機能維持への役割解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（A L S）に見られる細胞質でのタンパク質凝集は、その病態形成との関わりが未だ不明である。本研究はALSに関連した異常凝集を起こすタンパク質の１つであるFUSを対象にした。FUS凝集は、凝集体内でのRNA翻訳の異常活性化を促す。本研究では主に、翻訳の異常活性化を引き起こす因子の探索・機能解析を行った。主たる成果としてFUSへのALS関連変異がVCPタンパク質とFUSの相互作用を減少させ、VCPの本来の役割であるATP濃度調整を介したFUSの凝集傾向の制御が破綻することを見出した。またVCP過剰発現が翻訳の異常活性化を緩和することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALSは進行性の神経変性疾患の１つであり、最終的に呼吸筋麻痺に至る重篤な症状を示す。現在も多くの研究が病態解明を目指しているが、根本的な治療法は確立されていない。本研究では、ALS発症メカニズム解明を目的とし、ALSの病理的特徴であるFUSタンパク質凝集がRNAの翻訳制御異常を引き起こす仕組みに着目した。結果、VCPタンパク質によるFUS相分離制御機構が存在し、ALS関連変異がこれを阻害することを見出した。VCPの過剰発現が凝集による異常な翻訳活性化を緩和することを示唆するデータも得た。これらの成果は、細胞内でのFUS相分離制御機構を新たに提唱するとともに、ALS治療法確立にも一石を投じる。
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