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アストロサイトSTAT3の新規制御機構とその病態生理学的役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K16260
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分46010:神経科学一般関連
研究機関九州大学

研究代表者

白鳥 美穂 (林)  九州大学, 薬学研究院, 助教 (20735641)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワード痒み / 慢性的な痒み / アストロサイト / 脊髄 / STAT3 / カルシウム / 慢性掻痒
研究開始時の研究の概要

アストロサイトは、外傷や脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病などの神経傷害時に主に転写因子STAT3を介して長期的に活性化することで、病態形成や進行・維持に関与する。申請者らの最近の研究から、アストロサイトSTAT3は神経傷害だけでなく末梢炎症でも活性化し、病態の進行・維持に関わることがわかった。しかし、従来活性化の持続時間が短いことが知られているSTAT3がなぜアストロサイトで長期間にわたり持続的に活性化するのかは不明であった。そこで本研究では、アストロサイトSTAT3の持続的活性化機構と病態での役割について、初代培養アストロサイトや慢性掻痒モデルマウスやなどを用いて解明する。

研究成果の概要

脊髄アストロサイト選択的なIP3R1のノックダウンは、持続的なSTAT3活性化や慢性掻痒、アストロサイトのSTAT3依存性因子であるリポカリン-2(LCN2)の発現を抑制した。IL-6によるIP3R1依存的なアストロサイトのCa2+応答は長時間持続し、TRPCチャネルを介したCa2+流入が関与することがわかった。脊髄のTRPCを薬理学的に阻害すると、LCN2の発現と慢性的な痒みが抑制された。慢性掻痒モデルマウスでは、DRGでIL-6の発現が上昇しており、DRGニューロン選択的なIL-6のノックダウンは、LCN2の発現と慢性掻痒を抑制した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって従来のSTAT3活性化に寄与するシグナルとは異なるカルシウムシグナルとの関連が初めて明らかになったことで,慢性掻痒だけでなく,STAT3の長期的活性化が認められる様々な中枢神経疾患の病態メカニズムのさらなる理解に繋がった。さらに,アストロサイトのSTAT3の長期的活性化には,従来アストロサイトのカルシウムシグナルにおいて重要であると示唆されてきたIP3R2ではなく,IP3R1が選択的に寄与することがわかり,アストロサイトのカルシウムシグナルの新たな一面が明らかになった。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 3件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Astrocytic STAT3 activation and chronic itch require IP3R1/TRPC-dependent Ca2+ signals in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Shiratori-Hayashi Miho、Yamaguchi Chiharu、Eguchi Kazushi、Shiraishi Yuto、Kohno Keita、Mikoshiba Katsuhiko、Inoue Kazuhide、Nishida Motohiro、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: 147 号: 4 ページ: 1341-1353

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2020.06.039

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] α1A-adrenaline receptors in dorsal horn inhibitory neurons have an inhibitory role in the regulation of chloroquine-induced itch in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi Yuto、Koga Keisuke、Yamagata Ryo、Hatada Izuho、Shiratori-Hayashi Miho、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 14 号: 1 ページ: 55-55

    • DOI

      10.1186/s13041-021-00768-9

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sensitization of spinal itch transmission neurons in a mouse model of chronic itch requires an astrocytic factor.2020

    • 著者名/発表者名
      Koga K, Yamagata R, Kohno K, Yamane T, Shiratori-Hayashi M, Kohro Y, Tozaki-Saitoh H, Tsuda M
    • 雑誌名

      J Allergy Clin Immunol

      巻: 145 号: 1 ページ: 183-191

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2019.09.034

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intrinsic braking role of descending locus coeruleus noradrenergic neurons in acute and chronic itch in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Koga Keisuke、Shiraishi Yuto、Yamagata Ryo、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Shiratori-Hayashi Miho、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 13 号: 1 ページ: 144-144

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00688-0

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of reactive astrocytes in the spinal dorsal horn under chronic itch conditions2020

    • 著者名/発表者名
      Shiratori-Hayashi M, Tsuda M.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 144 号: 3 ページ: 147-150

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2020.07.010

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 痒みの神経基盤とグリア細胞2020

    • 著者名/発表者名
      白鳥 美穂
    • 学会等名
      第1回 アトピー性皮膚炎痒みコンセンサス会議
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 慢性掻痒におけるアストロサイト活性化機構とその役割2020

    • 著者名/発表者名
      白鳥 美穂
    • 学会等名
      第63回 日本神経化学会大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 痒みの神経基盤とグリア細胞2019

    • 著者名/発表者名
      白鳥 美穂
    • 学会等名
      順天堂医学研究所・順天堂かゆみ研究センター 第5回 学術シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanism underlying STAT3 activation in astrocytes under chronic itch conditions2019

    • 著者名/発表者名
      Miho Shiratori-Hayashi, Chiharu Yamaguchi, Kazushi Eguchi, Honami Toyonaga, Makoto Tsuda
    • 学会等名
      48th NAITO CONFERENCE
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Excitatory synaptic responses in GRPR+ dorsal horn neurons are increases in a mouse model of atopic dermatitis2019

    • 著者名/発表者名
      Kensho Kanehisa, Keisuke Koga, Shiori Fujii, Miho Shiratori-Hayashi, Makoto Tsuda
    • 学会等名
      48th NAITO CONFERENCE
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Sensitization of GRPR-expressing dorsal horn neurons under chronic itch condition requires astrocyte-derived signaling2019

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Koga, Ryo Yamagata, Miho Shiratori-Hayashi, Makoto Tsuda
    • 学会等名
      48th NAITO CONFERENCE
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Activated astrocytes in the spinal dorsal horn facilitate itch transmission in a mouse model of contact dermatitis.2019

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Koga, Ryo Yamagata, Miho Shiratori-Hayashi, Makoto Tsuda
    • 学会等名
      Neuro 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 慢性掻痒モデルマウスでは脊髄後角GRPR陽性神経への興奮性シナプス入力が増大する2019

    • 著者名/発表者名
      兼久 賢章、古賀 啓祐、白鳥-林 美穂、津田 誠
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 慢性掻痒時の活性化アストロサイトによる痒み増強メカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      山方涼、古賀啓祐、白鳥美穂、津田誠
    • 学会等名
      第36回日本薬学会九州支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-01-27  

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