レプチンシグナルによる性成熟開始の神経回路基盤

• 研究課題/領域番号: 19K16270
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 後藤 哲平 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (20772049)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 性成熟 / キスペプチン / 制限給餌 / レプチン / 逆行性トランスシナプス標識 / トレーシング / 神経回路

研究開始時の研究の概要

本研究はレプチン受容して性成熟を惹起する責任ニューロンの同定とそこから生殖中枢に至る神経回路を明らかにすることを目的とする。具体的に、レプチンシグナルを受容する責任ニューロンを全脳レベルでスクリーニング、一細胞レベルの神経接続を可視化できるトランスシナプス標識によってレプチン受容の責任ニューロンから生殖中枢に至る神経回路の構造の解明、さらにレプチン受容の責任ニューロンの神経化学的特性の解明、の3点を試みる。

研究成果の概要

体の成長にともなって性成熟を迎える。モデル動物のマウス性成熟期における制限給餌は性成熟不全を誘発する。制限給餌を解除して自由摂食とすると急激に体重が増加し、それに伴って性成熟が到来した。生殖中枢キスペプチンニューロンから生体内カルシウムイメージングによって、自由摂食が生殖中枢の活動を亢進することがわかった。制限給餌中にレプチンを代償投与したが、性成熟を誘導するには至らなかった。以上、性成熟時における十分量の食事は生殖中枢の活動を亢進させるが、その責任因子の実体については依然として研究が必要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

10代女性のアスリートや極端な食事制限等による急激な体重減少を原因とした思春期の女性における無月経が社会的問題となっている。本研究で確立した制限給餌による性成熟不全モデルはこの思春期女性の無月経を模していると考えられる。性成熟期の制限給餌が脳内キスペプチンニューロン活動を抑制するという知見は、思春期女性の無月経の発生機序の理解に有用であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Blastocyst complementation using Prdm14-deficient rats enables efficient germline transmission and generation of functional mouse spermatids in rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Kobayashi, Teppei Goto, Mami Oikawa, Makoto Sanbo, Fumika Yoshida, Reiko Terada, Naoko Niizeki, Naoyo Kajitani, Kanako Kazuki, Yasuhiro Kazuki, Shinichi Hochi, Hiromitsu Nakauchi, M. Azim Surani & Masumi Hirabayashi
  • 雑誌名: Nature Comminications 巻: 12 号: 1 ページ: 13281-10
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21557-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence that KNDy neurons maintain gonadotropin pulses and folliculogenesis as the GnRH pulse generator (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagae Mayuko、Uenoyama Yoshihisa、Okamoto Saki、Tsuchida Hitomi、Ikegami Kana、Goto Teppei、Majarune Sutisa、Nakamura Sho、Sanbo Makoto、Hirabayashi Masumi、Kobayashi Kenta、Inoue Naoko、Tsukamura Hiroko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 5
  • DOI: 10.1073/pnas.2009156118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Testosterone supplementation rescues spermatogenesis and in vitro fertilizing ability of sperm in Kiss1 knockout mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Goto, M. Hirabayashi, Y. Watanabe, M. Sanbo, K. Tomita, N. Inoue, H. Tsukamura, Y. Uenoyama.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: - 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional Kisspeptin Neuron-Specific Kiss1 Knockout With Newly Generated Kiss1-floxed and Kiss1-Cre Mice Replicates a Hypogonadal Phenotype of Global Kiss1 Knockout Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kana Ikegami, Teppei Goto, Sho Nakamura, Youki Watanabe, Arisa Sugimoto, Sutisa Majarune, Kei Horihata, Mayuko Nagae, Junko Tomikawa, Takuya Imamura, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Naoko Inoue, Kei-Ichiro Maeda, Hiroko Tsukamura, Yoshihisa Uenoyama
  • 雑誌名: J Reprod Dev. 巻: in press 号: 4 ページ: 359-367
  • DOI: 10.1262/jrd.2020-026
  • NAID: 130007888736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inducible Kiss1 knockdown in the hypothalamic arcuate nucleus suppressed pulsatile secretion of luteinizing hormone in male mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiori Minabe, Sho Nakamura, Eri Fukushima, Marimo Sato, Kana Ikegami, Teppei Goto, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Junko Tomikawa, Takuya Imamura, Naoko Inoue, Yoshihisa Uenoyama, Hiroko Tsukamura, Kei-Ichiro Maeda, Fuko Matsuda
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: Epub 号: 4 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-164
  • NAID: 130007888724
  • 査読あり / オープンアクセス