プロスタノイド受容体サブタイプの転換と大腸がん発生・悪性化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K16374
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 福島 圭穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 助教 (10805112)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 薬理学 / プロスタノイド受容体 / 大腸がん / バイオインフォマティクス / プロスタグランジンE2 / EP4受容体 / EP3受容体 / プロスタノイド / EP受容体 / 薬学

研究開始時の研究の概要

本研究は、大腸がんの発生と悪性化のメカニズムについて、プロスタグランジンE2が作用するE型プロスタノイド（EP）4受容体下流の大腸がん発生因子、およびEP3受容体下流のがん悪性化因子を明らかとし、その制御メカニズムの解明を目指す。そのために、分子生物学的手法とバイオインフォマティクス的手法を連携させ、効率的な因子の同定を試みる。本研究を遂行することで、大腸がんの発生と悪性化を統括して説明するシステムを提唱し、大腸がんの発生を予防する、あるいは悪性化を抑制するための、具体的な治療標的が明らかになるものと期待される。

研究成果の概要

大腸がんを促進するとされるprostaglandin E2（PGE2）は、E型プロスタノイド（EP）受容体サブタイプ1（EP1）からサブタイプ4（EP4）に結合する。本研究により、実際のヒト大腸がん組織にはEP受容体高発現クラスターが存在することが明らかとなり、この内EP3受容体高発現クラスターは転移性がんである可能性が明らかとなった。一方EP4受容体の刺激は、細胞内代謝の変化や免疫抑制因子の発現誘導などを引き起こし、がんの発生に関与する可能性が考えられた。さらに、EP4受容体とEP2受容体の活性比較により、受容体刺激時に活性化する細胞内シグナル系が明確に異なることも明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PGE2は大腸がんマーカーと考えられてきたが、実際のヒト大腸がん細胞は、EP受容体の発現パターンによってPGE2刺激時の細胞内シグナル応答や遺伝子応答が違い、がんの病毒性や性質が異なる可能性が高い。本研究で明らかとなったEP4受容体およびEP3受容体の下流因子は、これらの型のがんに対する精密医療を考える際の、具体的な治療標的となる可能性がある。今後、本研究で明らかとなった因子を中心に、各受容体下流の細胞内シグナルを詳細に解明してゆくことで、大腸がんの発生や悪性化段階におけるEP受容体の役割を解明できるものと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Arizona(米国)
• [国際共同研究] University of Arizona(米国)
• [国際共同研究] The University of Arizona(米国)
• [雑誌論文] Phosphatidylcholine-Plasmalogen-Oleic Acid Has Protective Effects against Arachidonic Acid-Induced Cytotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagiwa Natsuki、Kobayashi Haruka、Okabayashi Haruka、Yasuda Miki、Fukushima Keijo、Kawamura Jun、Kotoura Satoshi、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 5 ページ: 643-648
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00035
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of prophylactic drugs for oxaliplatin-induced peripheral neuropathy using big data. (2022)
  • 著者名/発表者名: Zamami Y, Niimura T, Kawashiri T, Goda M, Naito Y, Fukushima K, Ushio S, Aizawa F, Hamano H, Okada N, Yagi K, Miyata K, Takechi K, Chuma M, Koyama T, Kobayashi D, Shimazoe T, Fujino H, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 148 ページ: 112744-112744
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.112744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Gαs‐protein‐mediated pathway may be steadily stimulated by prostanoid EP2 receptors, but not by EP4 receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Keijo、Senoo Kanaho、Kurata Naoki、Regan John W.、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 4 ページ: 775-783
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13378
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The differential functional coupling of phosphodiesterase 4 to human DP and EP2 prostanoid receptors stimulated with PGD2 or PGE2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Okura Iori、Hasuoka Nanae、Senoo Kanaho、Suganami Akiko、Fukushima Keijo、Regan John W.、Mashimo Masato、Murayama Toshihiko、Tamura Yutaka、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: Pharmacological Reports 巻: - 号: 3 ページ: 946-953
  • DOI: 10.1007/s43440-021-00247-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamano H, Ikeda Y, Goda M, Fukushima K, Kishi S, Chuma M, Yamashita M, Niimura T, Takechi K, Imanishi M, Zamami Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Fujino H, Tamaki T, Aihara KI,
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 99 号: 4 ページ: 885-899
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.041
  • NAID: 120007175668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 15-Keto-PGE2 acts as a biased/partial agonist to terminate PGE2-evoked signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Suzu、Suganami Akiko、Fukushima Keijo、Senoo Kanaho、Araki Yumi、Regan John W.、Mashimo Masato、Tamura Yutaka、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 38 ページ: 13338-13352
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013988
  • NAID: 120007182108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Horinouchi Yuya、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Goda Mitsuhiro、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Fukushima Keijo、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke、Tamaki Toshiaki、Ikeda Yasumasa
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 318 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.10.016
  • NAID: 120006894295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast-specific ERK5 deficiency changes tumor vasculature and exacerbates tumor progression in a mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Yusuke Yamakawa, Keijo Fukushima, Raiki Ikuto, Akiko Maegawa, Yuki Izawa-Ishizawa, Yuya Horinouchi, Masateru Kondo, Masatoshi Kishuku, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Hiromichi Fujino, Koichi Tsuneyama, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 巻: - 号: 7 ページ: 1239-1250
  • DOI: 10.1007/s00210-020-01859-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A I131V Substitution in the Fusion Glycoprotein of Human Parainfluenza Virus Type 1 Enhances Syncytium Formation and Virus Growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Keijo Fukushima*, Tadanobu Takahashi* (*They contributed equally as first authors), Masahiro Takaguchi, Seigo Ito, Chihiro Suzuki, Takashi Agarikuchi, Yuuki Kurebayashi, Akira Minami, Takashi Suzuki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 5 ページ: 827-832
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00714
  • NAID: 130007641461
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors Associated With Immune Checkpoint Inhibitor?Related Myocarditis (2019)
  • 著者名/発表者名: Zamami Yoshito、Niimura Takahiro、Okada Naoto、Koyama Toshihiro、Fukushima Keijo、Izawa-Ishizawa Yuki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: JAMA Oncology 巻: 5 号: 11 ページ: 1635-1635
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.3113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short chain fatty acid butyrate uptake reduces expressions of prostanoid EP4 receptors and their mediation of cyclooxygenase-2 induction in HCA-7 human colon cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurata Naoki、Tokashiki Natsumi、Fukushima Keijo、Misao Takaya、Hasuoka Nanae、Kitagawa Kana、Mashimo Masato、Regan John W.、Murayama Toshihiko、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 853 ページ: 308-315
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.04.014
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Resolvin E-seriesの炎症収束作用の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 濵口 綾花, 福島 圭穣, 福田 隼人, 藤原 広一, 周東 智, 藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] アラキドン酸による神経毒性を緩和するプラズマローゲン作用の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林 春花, 岡林 春花, 安田 美紀, 福島 圭穣, 川村 純, 琴浦 聡, 藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] プロスタノイドEP4受容体の1アミノ酸変異によるシグナル伝達プロファイル変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大西 朗人, 東山 晃子, 柳川 瞬矢, 清良 尚史, リーガン ジョン, 大川内 健人, 傳田 将也, 福島 圭穣, 大髙 章, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] プロスタグランジンD2の代謝物はDPプロスタノイド受容体に対してバイアスアゴニストとして働く (2022)
  • 著者名/発表者名: 妹尾 香奈穂, 山本 瞳, 遠藤 すず, リーガン ジョン, 福島 圭穣, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 結腸癌転移に関与するヒスタミンH1受容体作用の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本 礼、植木 花織、増田 雄大、間下 雅士、福島 圭穣、藤野 裕道
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] EP4プロスタノイド受容体を介したプロスタグランジンD2のバイアス性による抗癌作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鷹野 晴美、妹尾 香奈穂、山下 真由、荒木 祐美、Regan John W、福島 圭穣、藤野 裕道
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] PGE2による結腸がん細胞内代謝変化の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本 聖加、中野 佑基、高橋 弘喜、楠屋 陽子、村山 俊彦、福島 圭穣、藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] PGD2およびその代謝物によるCRTH2受容体へのバイアス作用の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 蓮岡 奈苗、縣 美穂、間下 雅士、福島 圭穣、藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 内因性カンナビノイドによる抗結腸がんメカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三竿 顕也、福島 圭穣、藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] シスプラチン起因性腎障害の予防薬の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将、濱野 裕章、合田 光寛、福島 圭穣、岸 誠司、中馬 真幸、座間味 義人、宮本 理人、石澤 啓介、藤野 裕道、粟飯原 賢一、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] PGE2代謝物 15-keto-PGE2はバイアスアゴニストとしてEP2およびEP4プロスタノイド受容体に作用する (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 すず, 妹尾 香奈穂, 鷹野 晴美, 荒木 祐美, Regan John W., 福島 圭穣, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] ヒト結腸がんHCA-7細胞においてインターロイキン4はEP4プロスタノイド受容体発現を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 北川 加奈, 濱口 綾花, 間下 雅士, Regan John W., 福島 圭穣, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] アラキドン酸による神経毒性作用を緩和する有効な生理活性脂質としてのプラズマローゲン種の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山際 菜月, 小林 春花, 福島 圭穣, 岡林 春花, 川村 純, 琴浦 聡, 藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] inteinシステムを用いたプロスタノイドEP4受容体の局在解析を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉山 学, 大西 朗人, 森崎 巧也, 重永 章, 福島 圭穣, 大高 章, 藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 医療ビッグデータ解析と基礎研究を融合した薬剤性副作用の機序解明および治療薬の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 有紀, 合田 光寛, 武智 研志, 中馬 真幸, 福島 圭穣, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 大規模医療情報データベースを活用したシスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬の探索とその有効性の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 合田 光寛, 神田 将哉, 前川 晃子, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 武智 研志, 濱野 裕章, 岡田 直人, 福島 圭穰, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] ドラッグリポジショニング手法を用いたシスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 合田 光寛, 神田 将哉, 前川 晃子, 吉田 愛美, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 武智 研志, 福島 圭穣, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会
• [学会発表] 抗ヒスタミン薬による大腸がん誘発への有害事象の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田 雄大, 松本 聖加, 松本 礼, 福島 圭穣, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第26回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] 医療ビッグデータを活用したシスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬の探索とその有効性の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 合田 光寛, 斉家 和仁, 前川 晃子, 神田 将哉, 吉田 愛美, 村井 陽一, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 武智 研志, 濱野 裕章, 岡田 直人, 福島 圭穣, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第４回中四国臨床薬理学会
• [学会発表] 大規模医療情報を用いたニコランジルの心肺停止後予後改善効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 有紀, 合田 光寛, 武智 研志, 中馬 真幸, 福島 圭穣, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2019／第27回クリニカルファーマシーシンポジウム