| 研究課題/領域番号 |
19K16378
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
|
|---|
| 研究機関 | 大分大学 (2020)
東京医科大学 (2019) |
|---|
研究代表者 |
清水 誠之 大分大学, 医学部, 助教 (30817143)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
|
| 配分額 *注記 |
1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
|
|---|
| キーワード | セレブロン（CRBN） / E3ユビキチンリガーゼ / サリドマイド / レナリドミド / ポマリドミド / ネオ基質 / 融合遺伝子 / 急性前骨髄球性白血病（APL） / セレブロン / レナリドマイド / ポマリドマイド / 急性前骨髄球性白血病 / セレブロン（CRBN) / セレブロンモジュレーター / タンパク質分解誘導 / 急性前骨髄急性白血病（APL） / 急性前骨髄球性白血病（APL) |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
セレブロンはサリドマイドなどのリガンドが結合することで、新たに基質を認識して分解する特殊なユビキチンリガーゼとして知られる。リガンドはセレブロンモジュレーターと今では総称される。急性前骨髄球性白血病 (APL) の発症の病因のひとつに異なる遺伝子が融合したキメラ遺伝子が関与することが分かっており、その融合タンパク質がセレブロンモジュレーターにより破壊できることがわかってきた。本研究では、最新の生化学・分子生物学的手法、トランスクリプトーム解析を組み合わせ、セレブロンモジュレーターによるキメラタンパク質分解とそれに応答する下流の遺伝子発現を網羅的に解析し、APLの新しい治療法の確立をめざす。
|
| 研究成果の概要 |
本研究では、多発性骨髄腫の治療薬として承認されているポマリドミドの適応拡大を目指した。セレブロンは、セレブロンモジュレーターと総称される薬剤が結合し、本来とは異なる基質（ネオ基質）を認識・分解する特殊なタンパク質である。研究代表者は、セレブロンモジュレーターのひとつ、ポマリドミドの新しいネオ基質を発見していた。ネオ基質をコードする遺伝子は、血液がんのひとつ急性前骨髄球性白血病（APL）に関わっている。解析の結果、ポマリドミドはセレブロン依存的に新規ネオ基質の分解を誘導し、APLに対する抗がん作用を示した。本成果は、ポマリドミドの新規ネオ基質を起点にしたAPLの新しい治療法を提示するものである。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ポマリドミドは、再発性の多発性骨髄腫に対して既に承認された薬である。本研究成果により、ポマリドミドが急性前骨髄球性白血病（APL）の治療薬へと適応追加されることが期待できる。また、その臨床試験に対するコストと時間が大幅に削減できる点からも、社会的な波及効果は高いと考えられる。
|
