| 研究課題/領域番号 |
19K16462
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 摂南大学 |
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研究代表者 |
伴野 拓巳 摂南大学, 薬学部, 助教 (30824685)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 膜透過ペプチド固定化ヒアルロン酸 / 短鎖オリゴアルギニン固定化ヒアルロン酸 / 抗体医薬 / マクロピノサイトーシス / シンデカン-4 / 膜透過ペプチド固定化高分子 / 吸収促進剤 / 経鼻吸収 / 吸収促進 / 膜透過ペプチド / オリゴアルギニン固定化ヒアルロン酸 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
研究代表者の研究室では、膜透過ペプチドをヒアルロン酸に固定化した膜透過ペプチド固定化ヒアルロン酸を創製し、その高い安全性とタンパク質医薬に対する優れた吸収促進作用を立証してきた。本研究では、近年急速に開発が進められている抗体医薬に対する本ヒアルロン酸誘導体の吸収促進作用を明らかにする。本研究を通じて、従来までは注射剤のみであった抗体医薬の非侵襲的投与法を確立し、苦痛の少ない抗体医薬治療への貢献を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、申請者らの研究室において開発された新規吸収促進剤の膜透過ペプチド固定化ヒアルロン酸を用いた抗体医薬の経鼻吸収促進技術の開発を目指している。昨年度までの検討により、同ヒアルロン酸誘導体の一つであるテトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸（G4R8-HA）が分子量約5万から15万までの幅広い分子量の抗体医薬の経鼻吸収を可能にすること、並びに同分子の吸収促進機構としてシンデカン-4を介したマクロピノサイトーシスが関与することが示唆された。
今年度は昨年度に引き続きマクロピノサイトーシス阻害剤を用いてG4R8-HAの吸収促進機構について検証を行った。さらに、本ヒアルロン酸誘導体の構造最適化を目的として、短鎖オリゴアルギニン固定化ヒアルロン酸であるジグリシン-L-ジアルギニン固定化ヒアルロン酸（G2R2-HA）およびジグリシン-L-テトラアルギニン固定化ヒアルロン酸（G2R4-HA）を用いたマウス経鼻吸収促進効果の比較を行った。
in vitroにおける阻害試験の結果、G4R8-HAによるラニビズマブおよびトラスツズマブの細胞内取り込み増加はマクロピノサイトーシス阻害剤であるEIPA処理により有意に抑制された。さらにin vivo試験においても、G4R8-HAによるラニビズマブのマウス経鼻吸収促進はEIPA処理により有意に抑制された。また、ラニビズマブのマウス経鼻投与における短鎖オリゴアルギニン固定化ヒアルロン酸の吸収促進効果を比較したところ、G2R4-HAはG4R8-HAと同等の経鼻吸収促進作用を有することが明らかになった。
以上の結果から、本ヒアルロン酸誘導体の経鼻吸収促進効果にはマクロピノサイトーシスが関与すること、および抗体医薬の経鼻吸収促進には4残基以上のアルギニン側鎖を有する同誘導体が有用であることが示唆された。
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