| 研究課題/領域番号 |
19K16501
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
安藤 史顕 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座助教 (80804559)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | protein kinase A / AKAPs / 肥満症 / 結合阻害 / Protein Kinase A / AKAP / 褐色脂肪細胞 / Protein Kinase A (PKA) / 抗肥満薬 / AKAPs-PKA結合阻害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
日本をはじめとする先進諸国は飽食の時代を迎え、容易に肥満や生活習慣病を患う脅威にさらされている。肥満は種々の疾患の危険因子であり早期に治療介入することが望ましいが、一方で汎用可能な治療薬は無いのが現状である。脂肪細胞においては、Protein Kinase A (PKA)シグナル伝達系は中性脂肪の分解や抗肥満作用を担う。本研究では、PKAに直接作用する新しい創薬基盤を構築し、肥満症の治療法開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、我々が発見した新規Protein kinase A（PKA）制御法を用い、治療薬開発に難渋している肥満症の新規治療薬の開発を目指す。申請者は、尿濃縮力を調節するバゾプレシン/cAMP/PKA/AQP2水チャネルシグナル伝達系の研究を行っており、PKAとPKAのアンカータンパク（AKAP）との結合を阻害する低分子化合物FMP-API-1/27が、PKAを直接的に活性化することを発見した。FMP-API-1/27と類似構造を持つ低分子化合物は腎臓には効果がなかったが、褐色脂肪のPKAを活性化し、高脂肪食肥満モデルマウスにおいて抗肥満効果と耐糖能異常の改善効果をもたらした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肥満は種々の疾患の危険因子であり早期に治療介入することが望ましいが、一方で汎用可能な治療薬は無いのが現状である。褐色脂肪細胞には、PKAが関わるシグナルとしてカテコラミン/cAMP/PKA/UCP1シグナル伝達系があり、熱産生効果があることから抗肥満の標的となっている。抗肥満薬としてβ3受容体アゴニスト（ミラベグロン）が着目されてきたが、心臓のβ1受容体にも作用し心拍や血圧を上昇させるため長期服用への障壁となっている。開発した化合物は、ミラベグロンとは対照的に心拍や血圧に影響なく脂肪のPKAを選択的に活性化し、抗肥満効果を発揮することから治療候補薬として有望である。
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