膵癌に併発する血栓塞栓症発症に関わる液性因子の解明

• 研究課題/領域番号: 19K16533
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石垣 和祥 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (60836287)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵がん / 膵癌 / exosome / 血栓 / 液性因子

研究開始時の研究の概要

血栓塞栓症は担癌患者でよくみられる合併症であるが、膵癌は癌の中でも血栓塞栓症の頻度の高い癌である。本研究では、膵癌による血栓塞栓症発症の病態生理の解明のために、自身の臨床的な知見を背景にして、膵癌細胞が分泌するexosomeなどの液性因子が血管内皮細胞の凝固線溶因子の発現に何らかの影響を及ぼしているのではないかとの仮説をたててそれを検証する。膵癌細胞株の上清からのexosome、あるいは膵癌自然発症遺伝子改変マウスの血清中のexosomeを用いて、血管内皮細胞での凝固線溶因子の発現・活性化の変化を検討し、その責任分子を分子生物学的に同定することで発症機序の解明をめざす。

研究成果の概要

血栓塞栓症は担癌患者でよく認められる合併症であり、癌患者の死因でも癌死に次いで多い。癌の中でも膵癌は最も血栓塞栓症を発症しやすい癌であり、本研究では膵癌患者の予後に深く関わる血栓塞栓症の発症機序を検討した。「肝転移が最大の血栓塞栓症発症のリスク要因」という結果を得ていたため、「肝転移によって大循環に入りやすくなった膵癌細胞が分泌する何らかの液性因子が、全身性の血栓塞栓症発症のリスクを高めているのではないか」と考えた。検討の結果、膵癌組織の進展はVEGFによって左右され、癌の進展に伴って放出される細胞外小胞が多量になると血管内皮細胞での付着と血栓形成を惹起することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は 膵がんで合併することの多い血栓塞栓症の機序を解明するべく、膵癌組織から何かしらの液性因子が放出されることで血栓素因が形成されるのではないかという仮説のもとに検討を行った。種々の分子生物学的手法を用いて、最終的に可溶性のVCAM1という因子が膵癌組織から放出されそれが血栓形成に関与している可能性をみいだした。この結果から、例えば抗体などを用いてそのメカニズムに介入することで、上記のような膵癌に伴う血栓形成による病態の悪化を防ぐことが可能となるかもしれない。そうなれば予後の悪い膵癌の予後延長に寄与できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking VCAM-1 inhibits pancreatic tumour progression and cancer-associated thrombosis/thromboembolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano M, Takahashi R, Ijichi H, Ishigaki K, Yamada T, Miyabayashi K, Kimura G, Mizuno S, Kato H, Fujiwara H, Nakatsuka T, Tanaka Y, Kim J, Masugi Y, Morishita Y, Tanaka M, Uikshiku T, Nakai Y, Tateishi K, Ishii Y, Isayama H, Moses HL, Koike K
  • 雑誌名: Gut 巻: 70 号: 9 ページ: 1713-1723
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320608
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endoscopic Ultrasound-Guided Tissue Acquisition by 22-Gauge Franseen and Standard Needles for Solid Pancreatic Lesions (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Kazunaga、Nakai Yousuke、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Suzuki Tatsunori、Nakamura Tomoka、Sato Tatsuya、Hakuta Ryunosuke、Saito Kei、Saito Tomotaka、Takahara Naminatsu、Hamada Tsuyoshi、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Tada Minoru、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gut and Liver 巻: 14 号: 6 ページ: 817-825
  • DOI: 10.5009/gnl19171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regular Statin Use and Incidence of Postendoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hakuta Ryunosuke、Nakai Yousuke、Hamada Tsuyoshi、Suzuki Yukari、Inokuma Akiyuki、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Nakamura Tomoka、Sato Tatsuya、Ishigaki Kazunaga、Saito Kei、Saito Tomotaka、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Tada Minoru、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Clinical Gastroenterology 巻: ー 号: 10 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/mcg.0000000000001312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic yield of the plasma free amino acid index for pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Suguru、Isayama Hiroyuki、Nakai Yousuke、Ishigaki Kazunaga、Saito Kei、Sato Tatsuya、Takeda Tsuyoshi、Hakuta Ryunosuke、Saito Tomotaka、Takahara Naminatsu、Kogure Hirofumi、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Tada Minoru、Shikata Nahoko、Tagami Tomoyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 19 号: 5 ページ: 695-698
  • DOI: 10.1016/j.pan.2019.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス