研究課題
若手研究
脂肪肝が進行すると、炎症と線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症に至る。NASHに特徴的な王冠様構造は、死細胞とマクロファージの相互作用の場であり、炎症と線維化の進行を決定する。しかしながら、マクロファージがどのように死細胞を認識し応答することで、NASHの進行を制御しているのかは不明である。本研究では、マクロファージによる死細胞貪食に介入し、NASHの病態形成に及ぼす影響を調べる。本研究の成果により、王冠様構造におけるマクロファージによる死細胞認識の一面が明らかになり、NASHの新たな病態メカニズムの解明に繋がることが期待される。
本研究では、マクロファージによる死細胞認識がNASHの病態形成に及ぼす実態を探索した。細胞死した肝細胞をマクロファージに添加すると、炎症・線維化促進因子の発現が亢進すした。死細胞刺激に伴いMiT/TFE転写因子の活性化すること、MiT/TFE転写因子は炎症・線維化促進因子の発現を促進することを明らかにした。免疫染色の結果、NASHにおけるマクロファージではMiT/TFE転写因子が活性化することが示された。MiT/TFE転写因子はリソソームストレスに伴い活性化することから、死細胞貪食の過程でマクロファージにおいてMiT/TFE転写因子が活性化することで、肝線維化の発症に至ると考えられた。
本研究を通して、NASHにおいて死細胞認識によるマクロファージの機能変容を惹起する新たな細胞内シグナルが明らかになった。死細胞を貪食する過程でマクロファージには多様な細胞成分の流入が起こる可能性が想定されるため、今後、死細胞に由来するどの細胞成分がマクロファージの形質転換の引き金となるかについてさらなる解析が必要である。死細胞とマクロファージとの相互作用の分子機構を明らかにした本研究は、NASHの新たな病態メカニズムの解明に資すると期待される。
すべて 2021 2020
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件)
iScience
巻: 24 号: 2 ページ: 2102032-2102032
10.1016/j.isci.2020.102032
Scientific Reports
巻: 10 号: 1 ページ: 983-983
10.1038/s41598-020-57935-6
