| 研究課題/領域番号 |
19K16547
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 (2025)
国立研究開発法人国立国際医療研究センター (2019-2021) |
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研究代表者 |
生島 芳子 東北大学, 医学イノベーション研究所, 講師 (00571366)
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| 研究期間 (年度) |
2025-01-21 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2025年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | MEK/ERKシグナル / 糖尿病 / 代謝 / 膵島 / 膵β細胞 / 2型糖尿病 / 開口放出 / 細胞増殖 / Mek/Erk / グルコース応答性インスリン分泌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は膵β細胞特異的Mek1/2欠損マウス (MIPCreERT+/Mek1f/f/Mek2ko/ko (Tmx+)) が、①グルコース応答性インスリン分泌 (GSIS) における第1相の分泌障害を呈すること、②高脂肪食条件下において膵島容量の低下を生じ、耐糖能異常とインスリン分泌の低下を呈すること、を見出してきた。本研究では、これらの表現型を呈する分子メカニズムを検討し、キーとなるMek/Erk経路下流分子を同定しその役割を明らかにする。その上で、Mek/Erk経路下流の新規分子をターゲットとする薬剤を投与して患者自身の膵β細胞の維持・回復を目指す新しい2型糖尿病治療戦略を提案したい。
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| 研究実績の概要 |
研究者らは、膵β細胞特異的Mek1/2欠損マウスを用いたこれまでの解析で、MEK/ERKシグナルは膵β細胞の量だけでなく分泌能の制御にも重要であり、特にインスリン抵抗性の亢進によりインスリン需要の増大する肥満時には2型糖尿病発症の防波堤として機能している可能性を見出してきた。また、単離膵島および膵β細胞株を用いたリン酸化プロテオミクス解析の結果からは、MEK/ERKシグナルが開口放出関連因子や細胞骨格関連因子のリン酸化制御を介してインスリン顆粒の開口放出を制御している可能性が考えられた。さらに、剖検症例の解析を通じ、実際ヒトにおいても2型糖尿病の発症・進行と膵β細胞におけるMEK/ERKシグナルの活性化状況になんらかの因果関係がある可能性を見出した。今年度は、こうしたこれまでの一連の成果をまとめ論文発表した (Ikushima YM et al. Diabetes 2021)。また、リン酸化プロテオミクス解析を通じて見出された、MEK/ERK下流で制御されて開口放出制御に関与し得るいくつかのタンパク被リン酸化部位の候補について、インスリン顆粒の開口放出における実際の役割・寄与を検討するため、CRISPR-Cas9システムを利用した当該部位を含む遺伝子を欠損した膵β細胞株の作成、および、当該部位を含む遺伝子または当該部位をアラニン置換した同遺伝子の過剰発現に用いるAAVウイルスの準備を進めた。
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