前駆・早期病変の分子異常に注目した濾胞性リンパ腫の形成機構

• 研究課題/領域番号: 19K16554
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 大石 直輝 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (90623661)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 濾胞性リンパ腫 / ISFN / BCL2 / B細胞リンパ腫 / in situ リンパ腫 / 遺伝子異常 / 遺伝子発現異常

研究開始時の研究の概要

濾胞性リンパ腫(FL)は今なお治癒が困難なB細胞リンパ腫で、近年患者数が増加している。FLは染色体転座t(14;18)(q32;q21)/IgH-BCL2によるアポトーシス抵抗性にエピゲノム異常や免疫逃避といったさまざまな付加的形質が加わって発症する。しかし、それぞれの付加的な異常が発生・進展のどの段階で獲得され、どの形質がFLの形成を決定づけるのかは明らかでない。本研究では、FLの前駆・早期病変で良性の経過を示すin situ follicular neoplasm: ISFNの分子異常を統合的に解析し、t(14;18)を有したB細胞がFLに至るメカニズムを明らかにする。

研究成果の概要

①リンパ節をスクリーニングした結果、本邦におけるISFNの頻度は約2%であることが明らかになった. ②ISFNの腫瘍細胞はFLと同様の免疫形質, BCL2遺伝子の再構成を伴っているものの, 今回のようにスクリーニングで発見された病変, 偶発的に発見された病変では, FLに進展するリスク低いと考えられた. ③ISFNはBCL2遺伝子の再構成に加え, FLに関連したいくつかの遺伝子異常がすでに生じていることがわかった. 変異頻度としては, KMT2D, CREBBPの頻度が比較的高い. 一方, FLで高頻度に認められるEZH2の変異は認められなかった.

研究成果の学術的意義や社会的意義

濾胞性リンパ腫は本邦においても頻度の高いリンパ腫である。本研究では、濾胞性リンパ腫の前駆病変と考えられるin situ follicular neoplasm (ISFN)の特徴を解析した。本邦におけるISFNは、非リンパ腫患者の2.1%に認められ、濾胞性リンパ腫に類似した免疫形質を有することが明らかになった。一方、ISFNが単独で発見された場合、濾胞性リンパ腫に進展するリスクは低いと考えられた。濾胞性リンパ腫で認められる遺伝子異常の一部は、ISFNの段階から生じていることが示唆された。以上は、ISFNから濾胞性リンパ腫への進展を考察する上で、重要なデータである。

研究成果

• [雑誌論文] Early Transformation to Classic Hodgkin Lymphoma in a Chemotherapy-naïve Chronic Lymphocytic Leukemia Patient upon Initial Treatment with Ibrutinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Koshiishi Megumi、Odate Toru、Nakagawa Yukie、Suzuki Jun、Kumagai Takuya、Kawashima Ichiro、Yamamoto Takeo、Nakajima Kei、Tanaka Masaru、Oishi Naoki、Kondo Tetuso、Kirito Keita
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 20 ページ: 3305-3308
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6979-20
  • NAID: 130008104384
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-10-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme activates platelets and exacerbates rhabdomyolysis-induced acute kidney injury via CLEC-2 and GPVI/FcRγ (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Oishi, N. Tsukiji, S. Otake, N. Oishi, T. Sasaki, T. Shirai, Y. Yoshikawa, K. Takano, H. Shinmori, T. Inukai, T. Kondo, K. Suzuki-Inoue
  • 雑誌名: blood advances 巻: 5 号: 7 ページ: 2017-2026
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of CD1 molecules and colony‐stimulating factor 1 receptor in indeterminate cell histiocytosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Manao、Ogawa Youichi、Honobe Akiko、Tomita Ozumi、Oishi Naoki、Shimada Shinji、Kondo Tetsuo、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - 号: 7 ページ: 1086-1089
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression of Papillary Thyroid Carcinoma to Anaplastic Carcinoma in Metastatic Lymph Nodes: Solid/Insular Growth and Hobnail Cell Change in Lymph Nodes Are Predictors of Subsequent Anaplastic Transformation (2021)
  • 著者名/発表者名: Odate Toru、Oishi Naoki、Kawai Masataka、Tahara Ippei、Mochizuki Kunio、Akaishi Junko、Ito Koichi、Katoh Ryohei、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Endocrine Pathology 巻: - 号: 3 ページ: 347-356
  • DOI: 10.1007/s12022-021-09674-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High‐grade uterine sarcoma with osteosarcomatous differentiation arising from a MED12‐ mutated leiomyoma, a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Le Minh‐Khang、Omori Makiko、Oishi Naoki、Oi Megumi、Fukasawa Hiroko、Hirata Shuji、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 71 号: 3 ページ: 199-203
  • DOI: 10.1111/pin.13065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nodal EBV-positive polymorphic B cell lymphoproliferative disorder with plasma cell differentiation: clinicopathological analysis of five cases (2021)
  • 著者名/発表者名: Satou Akira、Tabata Tetsuya、Suzuki Yuka、Sato Yasuharu、Tahara Ippei、Mochizuki Kunio、Oishi Naoki、Takahara Taishi、Yoshino Tadashi、Tsuzuki Toyonori、Nakamura Shigeo
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 478 (5) 号: 5 ページ: 969-976
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02967-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic differences in follicular thyroid carcinoma between Asian and Western countries: a systematic review (2020)
  • 著者名/発表者名: Odate Toru、Oishi Naoki、Vuong Huy Gia、Mochizuki Kunio、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Gland Surgery 巻: 9 号: 5 ページ: 1813-1826
  • DOI: 10.21037/gs-20-356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of MGMT methylation status using high-performance liquid chromatography in newly diagnosed glioblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanihara M, Miyake K, Watanabe A, Yamada Y, Oishi N, Kawataki T, Inukai T, Kondo T, Kinouchi H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 174-174
  • DOI: 10.1186/s13148-020-00968-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of 5-Hydroxymethylcytosine is an Epigenetic Hallmark of Thyroid Carcinomas with TERT Promoter Mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Vuong Huy Gia、Mochizuki Kunio、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Endocrine Pathology 巻: 31 号: 4 ページ: 359-366
  • DOI: 10.1007/s12022-020-09652-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Recurrent TERT Promoter Mutations in Intrathyroid Thymic Carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Tahara Ippei、Oishi Naoki、Mochizuki Kunio、Oyama Toshio、Miyata Kazuyuki、Miyauchi Akira、Hirokawa Mitsuyoshi、Katoh Ryohei、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Endocrine Pathology 巻: 31 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.1007/s12022-020-09635-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular profiling reveals a hypoxia signature in breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Hundal Tanya、Phillips Jessica L.、et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - 号: 6 ページ: 1714-1724
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.245860
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Composite monoclonal B‐cell lymphocytosis and MYD88 L265P‐positive lymphoplasmacytic lymphoma in a patient with IgM light chain amyloidosis: Case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Inoue Tomohiro、Odate Toru、Mochizuki Kunio、Ohashi Kenichi、Kirito Keita、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Pathology International 巻: - 号: 7 ページ: 458-462
  • DOI: 10.1111/pin.12937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targetability of STAT3-JAK2 fusions: implications for T-cell lymphoproliferative disorders of the gastrointestinal tract (2019)
  • 著者名/発表者名: Hu Guangzhen、Phillips Jessica L.、Dasari Surendra、Jacobs Hailey K.、Luchtel Rebecca A.、Oishi Naoki、Hundal Tanya、Ahmed Nada H.、Satou Akira、Epstein Alan L.、Bennani N. Nora、Nowakowski Grzegorz S.、Murray Joseph A.、Feldman Andrew L.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 号: 5 ページ: 1467-1471
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0678-3
• [雑誌論文] Assessment of peritoneal elastic laminal invasion improves survival stratification of pT3 and pT4a colorectal cancer: a meta-analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Odate Toru、Vuong Huy Gia、Mochizuki Kunio、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pathology 巻: 72 号: 11 ページ: 736-740
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2019-206056
• [雑誌論文] Constitutional abnormality of nuclear membrane proteins in small cell lung carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Jieying、Kondo Tetsuo、Nakazawa Tadao、Oishi Naoki、Mochizuki Kunio、Katoh Ryohei
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 475 号: 4 ページ: 407-414
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02597-7
• [雑誌論文] Recurrent MSCE116K mutations in ALK-negative anaplastic large cell lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Luchtel Rebecca A.、Zimmermann Michael T.、Hu Guangzhen、ら
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 号: 26 ページ: 2776-2789
  • DOI: 10.1182/blood.2019000626
• [雑誌論文] Cutaneous lesions of angioimmunoblastic T‐cell lymphoma: Clinical, pathological, and immunophenotypic features (2019)
  • 著者名/発表者名: Oishi Naoki、Sartori‐Valinotti Julio C.、Bennani N. Nora、Wada David A.、He Rong、Cappel Mark A.、Feldman Andrew L.
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Pathology 巻: 46 号: 9 ページ: 637-644
  • DOI: 10.1111/cup.13475