造血幹細胞移植後の骨髄再構築過程と生着不全における責任細胞の分子病理学的解明

• 研究課題/領域番号: 19K16585
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 倉重 真沙子 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (10836422)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 骨髄 / ニッチ / 造血幹細胞移植 / CAR / 造血幹細胞ニッチ / 骨髄線維症 / CAR細胞 / ヒト / 病理 / 免疫

研究開始時の研究の概要

造血幹細胞移植における致命的合併症の一つにドナー由来の造血が失敗する生着不全がある。その病態については未知の部分が多く、移植片を攻撃する免疫細胞の由来や造血支持する間質細胞が病態に関与する可能性についてはほとんど調べられていない。本研究では、ヒト骨髄の病理組織標本を用いて、まず、正常の生着過程における造血様式の経時的変化を明らかにし、次に、正常生着例を比較対象として、生着不全症例における責任細胞の由来および臨床病理学的特徴を明らかにする。これにより、実臨床では現在ある治療法の適切な選択が可能となり、また、新たな治療法の開発にも寄与するものと考える。

研究成果の概要

造血幹細胞移植後の骨髄を組織学的に解析し、正常の生着過程では造血細胞が特有のパターンを示して増殖し、骨髄の細胞密度は移植ソースにより異なる経時的変化を示すことを明らかにした。マウスCAR細胞のhuman counterpart(hCAR細胞)は組織学的にはEBF3とCD271で同定できることを確認した上で、異性間移植後の正常生着例の骨髄でin situ キメリズム解析を行い、hCAR細胞が移植後もほぼ全てレシピエント由来であることを明らかにした。さらにhCAR細胞のin situ 遺伝子発現解析で骨髄線維症では前処置前と比較して移植後にCXCL12の発現レベルが上昇することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト造血幹細胞移植後の骨髄再構築過程を組織学的に解析した研究は極めて少なく、本研究では造血様式や細胞密度の変化のみでなく、移植ソースによる違いや組織マクロファージや造血幹細胞ニッチの主たる構成細胞であるCAR細胞のキメリズムの変化まで含めて明らかにした。また、少数例であるが骨髄線維症患者では移植後にCAR細胞のCXCL12発現レベルが上昇することを示した。これらの結果は血液病理学のみでなく移植医療においても重要な知見になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Polycythemia Vera Associated with Pulmonary Hypertension and Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Kameda Satoshi、Sera Fusako、Sato Kazuaki、Kurashige Masako、Higo Shuichiro、Ohtani Tomohito、Tsuboi Akihiro、Hikoso Shungo、Morii Eiichi、Yamaguchi Osamu、Yamauchi-Takihara Keiko、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: American Journal of Case Reports 巻: 22
  • DOI: 10.12659/ajcr.932956
• [雑誌論文] Identification of CXCL12-abundant reticular cells in human adult bone marrow (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Kurashige M, Ichii M, Higaki K, Sugiyama T, Kaito T, Ando W, Sugano N, Sakai T, Shibayama H; HANDAI Clinical Blood Club, Takaori-Kondo A, Morii E, Kanakura Y, Nagasawa T.
  • 雑誌名: Br J Haematol . 巻: x 号: 3 ページ: 659-668
  • DOI: 10.1111/bjh.17396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bcl‐2‐negative <i>IGH‐BCL2</i> translocation‐negative follicular lymphoma of the thyroid differs genetically and epigenetically from Bcl‐2‐positive <i>IGH‐BCL2</i> translocation‐positive follicular lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Yuichiro、Kukita Yoji、Kitamura Masanori、Kurashige Masako、Masaie Hiroaki、Fuji Shigeo、Ishikawa Jun、Honma Keiichiro、Wakasa Tomoko、Hanamoto Hitoshi、Hirokawa Mitsuyoshi、Suzuki Ayana、Morii Eiichi、Nakatsuka Shin‐ichi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 79 号: 4 ページ: 521-532
  • DOI: 10.1111/his.14378
• [雑誌論文] An immature inhibin‐α‐expressing subpopulation of ovarian clear cell carcinoma cells is related to an unfavorable prognosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Shinya、Kurashige Masako、Ohshima Kenji、Tahara Shinichiro、Matsui Takahiro、Nojima Satoshi、Hattori Satoshi、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 5 ページ: 1485-1500
  • DOI: 10.1002/cam4.3801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic and Pathological Characterization of Multiple Renal Cell Carcinoma Regions in Patient With Tuberous Sclerosis Complex: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tetsuya、Kato Taigo、Hatano Koji、Kawashima Atsunari、Ujike Takeshi、Fukuhara Shinichiro、Kiuchi Hiroshi、Imamura Ryoichi、Ibuki Naokazu、Kiyotani Kazuma、Kurashige Masako、Morii Eichi、Fujita Kazutoshi、Nonomura Norio、Uemura Motohide
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 691996-691996
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.691996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term Effects of the Janus Kinase 1/2 Inhibitor Ruxolitinib on Pulmonary Hypertension and the Cardiac Function in a Patient with Myelofibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki H, Kioka H, Sato K, Kurashige M, Ozawa T, Shibayama H, Hikoso S, Morii E, Yamauchi-Takihara K, Sakata Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 2 ページ: 229-233
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3528-19
  • NAID: 130007785096
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FAM111B enhances proliferation of KRAS ‐driven lung adenocarcinoma by degrading p16 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Keisuke、Nojima Satoshi、Hijiki Sachiko、Tahara Shinichiro、Ohshima Kenji、Matsui Takahiro、Hori Yumiko、Kurashige Masako、Umeda Daisuke、Kiyokawa Hiroki、Kido Kansuke、Okuzaki Daisuke、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2635-2646
  • DOI: 10.1111/cas.14483
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serine racemase enhances growth of colorectal cancer by producing pyruvate from serine (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ohshima, Satoshi Nojima, Shinichiro Tahara, Masako Kurashige, Keisuke Kawasaki, Yumiko Hori, Moyu Taniguchi, Yutaka Umakoshi, Daisuke Okuzaki, Naoki Wada, Jun-ichiro Ikeda, Eiichiro Fukusaki & Eiichi Morii
  • 雑誌名: Nature Metabolism volume 巻: 2 号: 1 ページ: 81-96
  • DOI: 10.1038/s42255-019-0156-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectonucleotidase CD39 is highly expressed on ATLL cells and is responsible for their immunosuppressive function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagate, Sachiko Ezoe, Jiro Fujita, Daisuke Okuzakis, Daisuke Motooka, Tomohiko Ishibashi, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Masako Kurashige, Eiichi Morii, Takuya Fukushima, Youko Suehiro, Takafumi Yokota, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 雑誌名: Leukemia 巻: － 号: 1 ページ: 107-118
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0788-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨髄の病理:基礎から病理診断まで 骨髄造血を病理医が理解するための骨髄病理 (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉重 真沙子
  • 学会等名: 日本病理学会会誌 2021年3月 (一社)日本病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Morphology of hematopoietic system reconstruction following hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉重真沙子
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
  • 招待講演