シングルセルRNA解析による間葉系幹細胞のGVHD制御機構とバイオマーカーの探索

• 研究課題/領域番号: 19K16605
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 横山 和明 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00647498)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / 急性移植片対宿主病 / 1細胞RNAシーケンス解析 / 間葉系幹細胞 / シングルセル解析 / １細胞RNAシーケンス / シングルセルRNA解析

研究開始時の研究の概要

造血幹細胞移植において、合併症である急性移植片対宿主病 (aGVHD)克服は課題である。特に１次治療のステロイド抵抗例は予後不良であり、その克服法の確立は急務である。近年、ステロイド抵抗性aGVHD例に間葉系幹細胞(MSC)療法が高い奏功率を示す事が報告されているが、1)生体内での作用機序が不明、2)治療反応バイオマーカーが存在しない、という致命的な問題がある。本研究では、MSC療法を受けたaGVHD患者を対象とした、治療前後の末梢血細胞の１細胞RNA解析を行い、MSCが誘導していると考えられる、未知のaGVHD制御に関わる免疫細胞集団を同定し、MSC療法のaGVHD制御作用機序の解明と、治療反応バイオマーカーの発見を目指す。

研究成果の概要

造血幹細胞移植 (移植)において、合併症である急性移植片対宿主病 (aGVHD)克服は課題である。特に1次治療のステロイド治療への抵抗例は予後不良でありその克服法の確立は急務である。近年、間葉系幹細胞(MSC)療法が注目されているがその生体内での作用機序とバイオマーカーが不明である。そこで本研究では、MSC療法を受けたaGVHD患者を対象 とした、治療前後の末梢血免疫細胞の1細胞RNAシーケンス解析を行うことで、MSCが誘導していると考えられる、未知のaGVHD制御に関わる免疫細胞集団候補とバイオマーカ候補としてA,Bを同定した。これによりMSCの治療反応バイオマーカーの確立に繋がる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

造血幹細胞移植は、急性白血病などの難治性血液疾患の根治的治療法の一つとして確立されているが、合併症として急性移植片対宿主病(aGVHD)が課題である。を克服する事に繋がり得る。近年、間葉系幹細胞(MSC)療法が注目されているがその生体内での作用機序とバイオマーカーが不明である。そこで本研究では、MSC療法を受けたaGVHD患者を対象 とした、治療前後の末梢血免疫細胞の1細胞RNAシーケンス解析を行うことで、MSCが誘導していると考えられる、未知のaGVHD制御に関わる免疫細胞集団候補とバイオマーカ候補としてA,Bを同定した。これによりMSCの治療反応バイオマーカーの確立に繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] 急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群において同種移植後の循環腫瘍DNA残存は再発を予測するバイオマーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 横山和明
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: in press
  • NAID: 130008063721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive molecular analysis of genomic profiles and PD-L1 expression in lung adenocarcinoma with a high-grade fetal adenocarcinoma component (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Suzuki, Rika Kasajima, Tomoyuki Yokose, Hiroyuki Ito, Eigo Shimizu, Seira Hatakeyama, Kazuaki Yokoyama, Rui Yamaguchi, Yoichi Furukawa, Satoru Miyano, Seiya Imoto, Emi Yoshioka, Kota Washimi, Yoichiro Okubo, Kae Kawachi, Shinya Sato, Yohei Miyagi
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 10 号: 3 ページ: 1292-1304
  • DOI: 10.21037/tlcr-20-1158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High Prevalence of Left Ventricular Non-Compaction and Its Effect on Chemotherapy-Related Cardiac Dysfunction in Patients With Hematological Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Kimura K, Ishigaki T, Nojima M, Daimon M, Morita H, Takenaka K, Xu B, Sawada N, Hirokawa M, Komuro I, Morisaki T, Yotsuyanagi H, Kawamata T, Yokoyama K, Konuma T, Kato S, Yasui H, Nagamura-Inoue T, Uchimaru K, Takahashi S, Imai Y, Tojo A.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 11 ページ: 1957-1964
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0344
  • NAID: 130007928999
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-10-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The EGFL7-ITGB3-KLF2 axis enhances survival of multiple myeloma in preclinical models. (2020)
  • 著者名/発表者名: Salama Y, Andries H, Yokoyama K, Takahashi S Hattori K and Heissig B,.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: in press 号: 6 ページ: 1021-1037
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful clinical sequencing by molecular tumor board in an elderly patient with refractory Sezary syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Hijikata K, Yokoyama K (co-1st and co-corresponding author), Yokoyama N, Matsubara Y, Shimizu E, Nakashima M, Yamagishi M, Ota Y, Lim L, Yamaguchi R, Ito M, Tanaka Y, Denda T, Tani K, Yotsuyanagi H, Imoto S, Miyano S, Uchimaru K, Tojo A.
  • 雑誌名: JCO Precis Oncol 巻: 4 号: 4 ページ: 534-560
  • DOI: 10.1200/po.19.00254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 血液がんのプレシジョン・メディスンにおけるAI活用の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 横山 和明
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 5 ページ: 554-563
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.554
  • NAID: 130007852311
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and outcomes of adult Langerhans cell histiocytosis: a single-center experience (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masayuki、Ando Shohei、Kawamata Toyotaka、Makiyama Junya、Yokoyama Kazuaki、Imai Yoichi、Tojo Arinobu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 2 ページ: 185-192
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02892-z
• [雑誌論文] Immunophenotypic analysis of cerebrospinal fluid reveals concurrent development of ATL in the CNS of a HAM/TSP patient. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Ishigaki T, Ohno N, Yokoyama K, Kawamata T, Fukuyama T, Araya N, Yamano Y, Uchimaru K, Tojo A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111(6) 号: 6 ページ: 891-896
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02815-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血液がんのプレシジョン・メディスンにおけるAI活用の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 横山和明
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 ページ: 1-10
  • NAID: 130007852311
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Unusually Short Latent Period of Therapy-Related Myeloid Neoplasm Harboring a Rare MLL-EP300 Rearrangement: Case Report and Literature Review (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Yokoyama K (corresponding author), Kobayashi S, Kawamata T, S Nakamura, Tomofusa F, Ito M, Yusa N, Shimizu E, Ohno N, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Uchimaru K, and Tojo A.
  • 雑誌名: Case Rep Hematol 巻: epub ページ: 4532434-4532434
  • DOI: 10.1155/2019/4532434
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic impact of circulating tumor DNA status post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in AML and MDS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Yokoyama K (co-1st and co-corresponding author), Shimizu E, Yusa N, Kondoh K, Ogawa M, Takei T, Kobayashi A, Ito M, Isobe M, Konuma T, Kato S, Kasajima R, Wada Y, Inoue-Nagamura T, Yamaguchi R, Takahashi S, Imoto S, Miyano S, and Tojo A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 号: 25 ページ: 2682-2695
  • DOI: 10.1182/blood-2018-10-880690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The first case of elderly TCF3-HLF-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Yokoyama K (corresponding author), Ogawa M, Kawamata T, Tomofusa F, Kondoh K, Tomomi T, Nakamura S, Ito M, Yusa N, Shimizu E, Ohno N, Uchimaru K, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, and Tojo A.
  • 雑誌名: Leuk lymphoma. 巻: 60 号: 11 ページ: 2821-2824
  • DOI: 10.1080/10428194.2019.1602267
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 血液がんのプレシジョン・メディスンにおけるAI活用の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 横山和明
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会 Presidential シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍由来循環DNAを用いたAMLおよびMDSの移植後微小残存病変検出に関する後方視的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横山和明
  • 学会等名: 神奈川移植Forum
  • 招待講演
• [学会発表] 治療関連骨髄系腫瘍15例のゲノム解析と液体生検によるファウンダークローンの後方視的追跡 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤 幹也, 横山 和明, 遊佐 希, 伊藤 美香, 清水 英悟, 中村 聡介, 小川 弥穂, 武井 智美, 小林 麻子, 笠島 理加, 和田 結花, 山口 類, 井元 清哉, 長村 登紀子, 内丸 薫, 宮野 悟, 東條 有伸
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 臨床シークエンスにて確定診断に至った慢性好中球性白血病の２例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川 弥穂, 横山 和明, 塚田 信弘, 余語 孝夫3, 近藤 幹也, 武井 智美, 中村 聡介, 伊藤 美香, 小林 麻子, 遊佐 希, 山本 茉子, 笠島 理加, 清水 英悟, 山口 類, 井元 清哉, 宮野 悟, 東條 有伸
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会 Presidential シンポジウム
• [学会発表] Cell free-DNA based detection of minimal residual disease post allogenic-stem cell transplantation in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Kazuaki Yokoyama, Nozomi Yusa, Mika Ito, Miho Ogawa, Kanya Kondoh, Eigo Shimizu, Seiya Imoto, Arinobu Tojo, Satoshi Takahashi
  • 学会等名: 7th US-Japan Workshop on Biomarkers for Cancer Early Detection (AMED-NCI)
  • 国際学会
• [学会発表] The utility of exome sequence of circulating tumor DNA in drug-resistant and/or advanced phase chronic myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: omomi Takei, Kazuaki Yokoyama, Sousuke Nakamura, Miho Ogawa, Kanya Kondoh, Eigo Shimizu, Rika Kasajima, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Arinobu Tojo
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会