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結核菌由来メンブレンヴェシクルが菌の宿主内潜伏に果たす役割と分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K16651
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分49050:細菌学関連
研究機関国立感染症研究所 (2021-2022)
大阪市立大学 (2019-2020)

研究代表者

山口 雄大  国立感染症研究所, 細菌第一部, 主任研究官 (40726080)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワード結核 / メンブレンヴェシクル / BCG / 宿主内潜伏
研究開始時の研究の概要

昨今、いずれの細菌種もタンパク質や脂質、核酸で構成される直径30-500 nmのメンブレンヴェシクル(MV)を産生することが分かってきた。一方で疾患起因性から重要な結核菌のMVには宿主免疫抑制的な作用があると報告されているが、その分子機序は全く解明されていない。結核菌は宿主細胞内で数十年にわたる潜伏を果たす特異な性質を有しているが、その過程にMVが関与している可能性が高い。そこで、本研究は抗酸菌のMV産生制御因子とMV中に存在する宿主免疫抑制因子を同定し結核菌MVの宿主細胞内潜伏に果たす役割の解明を目的とする。

研究成果の概要

人類最古の感染症の一つである結核は、今なお年間140万の人命を奪い甚大な被害をもたらしている。結核の撲滅を困難にしている一因として、その原因菌であるヒト結核菌の休眠・宿主内潜伏という特異な性質が挙げられる。本研究では、菌が産生する細胞外小胞(メンブレンベシクル:MV)に着目して結核菌の潜伏の分子機序解明を図った。組換え菌作成により、MV産生制御因子の同定を試みた。一方で、MVが宿主免疫に及ぼす影響についても解析を行なった。培養条件の違いによって、MVの免疫刺激活性、免疫原性が大きく変化することが明らかになった。さらには、MVの免疫誘導性を利用した新たな結核ワクチン開発の可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦での新規登録結核患者数は減少傾向にあるが、全世界的にはアジア・アフリカ・南米を中心に、結核はいまだに猛威をふるっている。新規抗結核薬の開発などにより結核死亡者数は減少傾向にあるものの、HIV陽性患者における結核死、多剤耐性結核の発生は増加しており、結核の撲滅には依然として解決すべき課題が山積している。
ウシ型結核菌弱毒株BCGワクチンは唯一確立された結核予防法であるが、その有効性は小児期に限られること、時にBCG感染症の副作用が出現することなど、問題点も指摘されている。
抗酸菌由来の膜小胞の新規結核ワクチンへの応用は、結核制御への新たなアプローチとなりうる。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 1件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Escherichia coli-Derived Outer Membrane Vesicles Relay Inflammatory Responses to Macrophage-Derived Exosomes2023

    • 著者名/発表者名
      Imamiya Risa、Shinohara Akari、Yakura Daisuke、Yamaguchi Takehiro、Ueda Koji、Oguro Ami、Minamiyama Yukiko、Ichikawa Hiroshi、Horiguchi Yasuhiko、Osada-Oka Mayuko
    • 雑誌名

      mBio

      巻: 14 号: 1

    • DOI

      10.1128/mbio.03051-22

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lysocin E Targeting Menaquinone in the Membrane of Mycobacterium tuberculosis Is a Promising Lead Compound for Antituberculosis Drugs2022

    • 著者名/発表者名
      Geberetsadik G, Inaizumi A, Nishiyama A, Yamaguchi T, Hamamoto H, Panthee S, Tamaru A, Hayatsu M, Mizutani Y, Kaboso SA, Hakamata M, Ilinov A, Ozeki Y, Tateishi Y, Sekimizu K, Matsumoto S.
    • 雑誌名

      Antimicrob Agents Chemother

      巻: 66 号: 9

    • DOI

      10.1128/aac.00171-22

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Direct attachment with erythrocytes augments extracellular growth of pathogenic Mycobacteria2022

    • 著者名/発表者名
      Nishiuchi, Y., Tateishi, Y., Hirano, H., Ozeki, Y., Yamaguchi, T., Miki, M., Kitada, S., Maruyama, F., Matsumoto, S.
    • 雑誌名

      Microbiology Spectrum

      巻: in press 号: 2

    • DOI

      10.1128/spectrum.02454-21

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Augmented O-GlcNAcylation exacerbates right ventricular dysfunction and remodeling via enhancement of hypertrophy, mitophagy, and fibrosis in mice exposed to long-term intermittent hypoxia2022

    • 著者名/発表者名
      Yokoe Shunichi、Hayashi Tetsuya、Nakagawa Takatoshi、Kato Ryuji、Ijiri Yoshio、Yamaguchi Takehiro、Izumi Yasukatsu、Yoshiyama Minoru、Asahi Michio
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 46 号: 3 ページ: 667-678

    • DOI

      10.1038/s41440-022-01088-8

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rivaroxaban Attenuates Right Ventricular Remodeling in Rats with Pulmonary Arterial Hypertension2021

    • 著者名/発表者名
      Imano Hideki、Kato Ryuji、Nomura Atsuo、Tamura Maki、Yamaguchi Yudai、Ijiri Yoshio、Wu Hong、Nakano Takashi、Okada Yoshikatsu、Yamaguchi Takehiro、Izumi Yasukatsu、Yoshiyama Minoru、Asahi Michio、Hayashi Tetsuya
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 44 号: 5 ページ: 669-677

    • DOI

      10.1248/bpb.b20-01011

    • NAID

      130008033192

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2021-05-01
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Protease-Activated Receptor-1 Inhibition by FR171113 Attenuates Cardiac Remodeling Due to Intermittent Hypoxia2020

    • 著者名/発表者名
      Hayashi, T., H. Imano, R. Kato, Y. Ijiri, T. Yamaguchi, Y. Izumi, A. Nomura, and M. Yoshiyama.
    • 雑誌名

      Ann Cardiol Vasc Med

      巻: 3 ページ: 1036-1041

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prolyl-hydroxylase inhibitors reconstitute tumor blood vessels in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Nishide Shunji、Uchida Junji、Matsunaga Shinji、Tokudome Kentaro、Yamaguchi Takehiro、Kabei Kazuya、Moriya Taiki、Miura Katsuyuki、Nakatani Tatsuya、Tomita Shuhei
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 143 号: 2 ページ: 122-126

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2020.02.010

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of orally active hypoxia inducible factor alpha prolyl hydroxylase inhibitor, FG4592 on renal fibrogenic potential in mouse unilateral ureteral obstruction model2020

    • 著者名/発表者名
      Kabei Kazuya、Tateishi Yu、Shiota Masayuki、Osada-Oka Mayuko、Nishide Shunji、Uchida Junji、Nakatani Tatsuya、Matsunaga Shinji、Yamaguchi Takehiro、Tomita Shuhei、Miura Katsuyuki
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 142 号: 3 ページ: 93-100

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2019.12.002

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体は心不全患者における運動耐容能を示しており有害心イベントを予測する2020

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa H, Izumiya Y, Shibata A, Ichikawa Y, Yamaguchi T, Yamaguchi Y, Kitada R, Iwata S, Ehara S, Tomita S, Hanatani A, Yoshiyama M.
    • 雑誌名

      Heart Vessels.

      巻: 35 号: 5 ページ: 681-688

    • DOI

      10.1007/s00380-019-01538-3

    • URL

      https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019871

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolic adaptation to glycolysis is a basic defense mechanism of macrophages for Mycobacterium tuberculosis infection2019

    • 著者名/発表者名
      Osada-Oka Mayuko、Goda Nobuhito、Saiga Hiroyuki、Yamamoto Masahiro、Takeda Kiyoshi、Ozeki Yuriko、Yamaguchi Takehiro、Soga Tomoyoshi、Tateishi Yu、Miura Katsuyuki、Okuzaki Daisuke、Kobayashi Kazuo、Matsumoto Sohkichi
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 31 号: 12 ページ: 781-793

    • DOI

      10.1093/intimm/dxz048

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Controlling the Phenotype of Tumor-Infiltrating Macrophages via the PHD-HIF Axis Inhibits Tumor Growth in a Mouse Model2019

    • 著者名/発表者名
      Nishide Shunji、Matsunaga Shinji、Shiota Masayuki、Yamaguchi Takehiro、Kitajima Shojiro、Maekawa Yoichi、Takeda Norihiko、Tomura Michio、Uchida Junji、Miura Katsuyuki、Nakatani Tatsuya、Tomita Shuhei
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 19 ページ: 940-954

    • DOI

      10.1016/j.isci.2019.08.033

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Augmented O-GlcNAcylation attenuates intermittent hypoxia-induced cardiac remodeling through the suppression of NFAT and NF-κB activities in mice2019

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Takatoshi、Furukawa Yuichi、Hayashi Tetsuya、Nomura Atsuo、Yokoe Shunichi、Moriwaki Kazumasa、Kato Ryuji、Ijiri Yoshio、Yamaguchi Takehiro、Izumi Yasukatsu、Yoshiyama Minoru、Asahi Michio
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 42 号: 12 ページ: 1858-1871

    • DOI

      10.1038/s41440-019-0311-x

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ウシ型結核菌弱毒株BCG由来メンブレンヴェシクルを用いた新規結核ワクチン開発2022

    • 著者名/発表者名
      山口雄大、寒川訓明、中尾龍馬、明田幸宏
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Fate of Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles intravenously administered to mice2022

    • 著者名/発表者名
      内山大樹、山口雄大、宮崎英隆、明田幸宏、中尾龍馬
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Lysocin E targeting menaquinone is a promising lead compound for anti-tuberculosis drugs2022

    • 著者名/発表者名
      Gebremichal Gebretsadik、稲泉茜、西山晃史、山口雄大、浜本洋、田丸亜貴、早津学、Amina Shaban、尾関百合子、松本壮吉
    • 学会等名
      第96回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] BCG由来細胞外膜小胞の新規結核ワクチンへの応用2022

    • 著者名/発表者名
      山口雄大、寒川訓明、中尾龍馬、明田幸宏
    • 学会等名
      第26回日本ワクチン学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 歯周病ワクチンの研究:細菌由来外膜小胞による優れた粘膜免疫原性の活用2022

    • 著者名/発表者名
      中尾龍馬、山口雄大、石原和幸、明田幸宏
    • 学会等名
      第26回日本ワクチン学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 非結核性抗酸菌に対する紅参由来サポニンの抗菌作用の機序解明2022

    • 著者名/発表者名
      寒川訓明、山口雄大、徳留健太郎、本間拓二郎、松永慎司、冨田修平
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] CRISPR Interference-based Screening for Prediction of Synergistic/Additive Effects of Novel Combinations of Anti-Tuberculosis Drugs2022

    • 著者名/発表者名
      Samukawa Noriaki、Yamaguchi Takehiro、Ozeki Yuriko、Matsumoto Sohkichi、Tokudome Kentaro、Matsunaga Shinji、Tomita Shuhei
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Fetal hypoxia caused decrease of gliogenesis-related gene expression in rat2022

    • 著者名/発表者名
      Tokudome Kentaro、Ueki Masaaki、Nakamura Atsuki、Yamaguchi Takehiro、Matsunaga Shinji、Tomita Shuhei
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Effect of hypoxia-inducible factors in tumor infiltrating macrophage on tumor growth2022

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Shinji、Yamaguchi Kazuyuki、Hirakawa Ryo、Tokudome Kentaro、Yamaguchi Takehiro、Tomita Shuhei
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 抗酸菌のプロテアーゼclpは有望な新規抗結核薬標的である2022

    • 著者名/発表者名
      山口 雄大、寒川 訓明、尾関 百合子、松本 壮吉、冨田 修平
    • 学会等名
      第95回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Inactivation of DNA function by intrinsically disordered histone-like protein in mycobacteria2022

    • 著者名/発表者名
      西山 晃史、古寺 哲幸、清水 将裕、Anna Savitskaya、尾関 百合子、真柳 浩太、山口 雄大、立石 善隆、松本 壮吉
    • 学会等名
      第95回日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Development of anti-TB vaccine using mycobacterial membrane vesicles2021

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Takehiro、Samukawa Noriaki、Nakao Ryoma、Tomita Shuhei
    • 学会等名
      EMBO Workshop Bacterial membrane vesicles
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] BCG由来メンブレンヴェシクルを用いた結核ワクチン開発研究2021

    • 著者名/発表者名
      山口 雄大、中尾 龍馬、冨田 修平
    • 学会等名
      第94回 日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 低酸素休眠抗酸菌の腫瘍タンパク質Mycobacterial DNA-binding protein 12021

    • 著者名/発表者名
      西山 晃史、古寺 哲幸、清水 将裕、Anna Savitskaya、Shymaa Enany、真柳 浩太、山口 雄大、尾関 百合子、立石 善隆、松本 壮吉
    • 学会等名
      第94回 日本細菌学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 抗酸菌のプロテアーゼclpは創薬標的として有望である2021

    • 著者名/発表者名
      山口 雄大、尾関 百合子、松本 壮吉、徳留 健太郎、松永 慎司、冨田 修平
    • 学会等名
      第94回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 発達期の低酸素状態は脳内の発達障害関連部位においてアストロサイトを低下させる2021

    • 著者名/発表者名
      徳留 健太郎、植木 正明、山口 雄大、松永 慎司、冨田 修平
    • 学会等名
      第94回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 腫瘍血管形成に対するPHD阻害薬の効果検討2021

    • 著者名/発表者名
      松永 慎司、山口 一行、徳留 健太郎、山口 雄大、冨田 修平
    • 学会等名
      第94回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Analysis of the Host Immune Response against Mycobacterial Membrane Vesicles2019

    • 著者名/発表者名
      山口 雄大, 冨田 修平
    • 学会等名
      日本細菌学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Exploring the Role of Mycobacterial Membrane Vesicles toward Vaccine Development2019

    • 著者名/発表者名
      山口 雄大
    • 学会等名
      日本細菌学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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