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自己免疫疾患制御へ向けた新規制御性細胞の誘導メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K16682
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分49070:免疫学関連
研究機関国立感染症研究所

研究代表者

下川 周子  国立感染症研究所, 寄生動物部, 室長 (60708569)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード衛生仮説 / 自己免疫疾患 / 寄生虫 / 免疫抑制 / 腸内細菌叢 / 免疫 / 腸内細菌 / 一型糖尿病 / 感染免疫学 / 免疫学
研究開始時の研究の概要

申請者らはこれまでに腸管寄生蠕虫が誘導するCD8陽性制御性T細胞(CD8Treg)が自己免疫疾患である1型糖尿病(T1D)の発症を抑制することを見出している。一方でCD8Tregは寄生虫感染によってしか誘導されないにもかかわらず寄生虫 がどうやって誘導するのか、その誘導メカニズムは明らかとなっていない。本研究では腸管寄生蠕虫によるCD8Tregの誘導メカニズムをCD8Tregの誘導に関わる腸内細菌、寄生虫由来の腸内代謝産物を網羅的に解析し、誘導との関係を探索する。さらには、CD8TregとT1Dの関連性を一般化するためにT1D患者での臨床的アプローチも試みる。

研究成果の概要

消化管寄生蠕虫Hpをマウスに予め感染させてから薬剤投与によりT1Dを誘導するとインスリンを分泌する膵臓のβ細胞の破壊が食い止められ、T1Dの発症が抑制された。そのメカニズムを探るために、Hp感染によって誘導される様々な抑制性の細胞の関与を調べると、CD8陽性の制御性T細胞によって発症が抑えられていることが明らかになった。また、このCD8陽性の制御性T細胞はHp自身によるトレハロースの分泌が、ある種の腸内細菌を増加させることにより増殖することが明らかになった。今後はこのCD8陽性制御性T細胞の分化や、活性化メカニズムについても明らかにすることで、1型糖尿病の新規治療法を確立したい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者らが独自に確立したHpによるCD8陽性制御性T細胞の誘導を介した自己免疫の抑制モデルは独創的であり、腸内環境の解析もこれまで報告のない新規性の高い研究である。また、免疫抑制を誘導できる寄生虫由来の物質が特定できれば、新規の免疫調節機能を持つ生物製剤としての可能性を秘めており、炎症性疾患の治療へとつながることが期待される。さらには、シームレスな臨床応用を見据えT1D患者のCD8Tregを中心に免疫学的、腸内細菌学的に解析を行なった点も先駆的である。このように寄生虫と抑制性の免疫系の相互作用を明らかにすることは広くライフサイエンスの向上に寄与できると確信している。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 5件、 招待講演 1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] The impact of the gut microbiome on extra-intestinal autoimmune diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Eiji Miyauchi ,Chikako Shimokawa , Alex Steimle , Mahesh S Desai , Hiroshi Ohno
    • 雑誌名

      Nat Rev Immunol .

      巻: 1 号: 1 ページ: 9-23

    • DOI

      10.1038/s41577-022-00727-y

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Human gut microbiota and its metabolites impact immune responses in COVID-19 and its complications2022

    • 著者名/発表者名
      Nagata N, Takeuchi T, Masuoka H, Aoki R, Ishikane M, Iwamoto N, Sugiyama M, Suda W, Nakanishi Y, Terada-Hirashima J, Kimura M, Nishijima T, Inooka H, Miyoshi-Akiyama T, Kojima Y, Shimokawa C, Hisaeda H, Zhang F, Yeoh YK, Ng SC, Uemura N, Itoi T, Mizokami M, Kawai T, Sugiyama H, Ohmagari N, Ohno H.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 164 号: 2 ページ: 272-288

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2022.09.024

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Assessment of SARS-CoV-2 infectivity of upper respiratory specimens from COVID-19 patients by virus isolation using VeroE6/TMPRSS2 cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Ymada S, Fukushi S, Kinoshita H, Ohnishi M, Suzuki T, Fujimoto T, Saijo M, Maeda K; Virus Diagnosis Froup (NIID Toyama)
    • 雑誌名

      BMJ Open Respir Res

      巻: 1

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Queuine is a nutritional regulator of Entamoeba histolytica response to oxidative stress and a virulence attenuator.2021

    • 著者名/発表者名
      Nagaraja S, Cai MW, Sun J, Varet H, Sarid L, Trebicz-GeffenM, Shaulov Y, Mazumdar M, Lagendre R, Coppee JY, Begley TJ, Dedon PC, Gourinath S, Guillen N, Saito-Nakano Y, Shimokawa C, Hisaeda H, Ankri S
    • 雑誌名

      mBio

      巻: 12 号: 2

    • DOI

      10.1128/mbio.03549-20

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Long-term acrylamide exposure exacerbates brain and lung pathology in a mouse malaria model.2021

    • 著者名/発表者名
      Ngo-Thanh H, Thuy TD, Suzue K, Kamitani W, Yokoo H, Isoda K, Shimokawa C, Hisaeda H, Imai T.
    • 雑誌名

      Food Chem Toxicol

      巻: 151 ページ: 112132-112132

    • DOI

      10.1016/j.fct.2021.112132

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Blood cerebrospinal fluid barrier: another site disrupted during experimental cerebral malaria caused by Plasmodium berghei ANKA2020

    • 著者名/発表者名
      Ngo-Thanh Ha、Sasaki Tsutomu、Suzue Kazutomo、Yokoo Hideaki、Isoda Koji、Kamitani Wataru、Shimokawa Chikako、Hisaeda Hajime、Imai Takashi
    • 雑誌名

      International Journal for Parasitology

      巻: 50 号: 14 ページ: 1167-1175

    • DOI

      10.1016/j.ijpara.2020.07.007

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential and limitations of cross-protective vaccine against malaria by blood-stage naturally attenuated parasites2020

    • 著者名/発表者名
      Imai T, Suzue K, Ngo-Thanh H, Shimokawa C, Hisaeda H
    • 雑誌名

      Vaccines

      巻: 8 号: 3 ページ: 375-375

    • DOI

      10.3390/vaccines8030375

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IL-33 is essential to prevent high fat diet-induced obesity in mice infected with an intestinal helminth2020

    • 著者名/発表者名
      Obi S, Shimokawa C, Katsuura M, et al.
    • 雑誌名

      Parasite Immunol.

      巻: e12700 号: 9

    • DOI

      10.1111/pim.12700

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CD8+ regulatory T cells are critical in prevention of autoimmune-mediated diabetes2020

    • 著者名/発表者名
      3.Shimokawa C, Kato T, Takeuchi T, Ohshima N, Furuki T, Ohtsu Y, Suzue K, Imai T, Obi S, Olia A, Izumi T, Sakurai M, Arakawa H, Ohno H, Hisaeda H
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 1922-1922

    • DOI

      10.1038/s41467-020-15857-x

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Suppression of systemic lupus erythematosus in NZBWF1 mice infected with Hymenolepis microstoma.2020

    • 著者名/発表者名
      OLIA A, SHIMOKAWA C, IMAI T, SUZUE K, HISAEDA H.
    • 雑誌名

      Parasitology International.

      巻: 76 ページ: 102057-102057

    • DOI

      10.1016/j.parint.2020.102057

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Fluctuations of Spleen Cytokine and Blood Lactate, Importance of Cellular Immunity in Host Defense Against Blood Stage Malaria Plasmodium yoelii.2019

    • 著者名/発表者名
      Imai T, Suzue K, Ngo-Thanh H, et al.
    • 雑誌名

      Front Immunol.

      巻: 10:2207.

    • DOI

      10.3389/fimmu.2019.02207

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Suppression of obesity by an intestinal helminth through interactions with intestinal microbiota.2019

    • 著者名/発表者名
      Shimokawa C, Obi S, Shibata M, Olia A, Imai T, Suzue K, Hisaeda H.
    • 雑誌名

      Infection and Immunity

      巻: 印刷中 号: 6

    • DOI

      10.1128/iai.00042-19

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Microbiota-derived acetic acid suppresses Type 1 diabetes via G-protein-coupled receptor on CD8+ Tregs2022

    • 著者名/発表者名
      Chikako Shimokawa, Hajime Hisaeda
    • 学会等名
      Immunology 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] アニサキス特異的なIgEは胃内細菌によって誘導される2022

    • 著者名/発表者名
      下川周子, 竹内直志, 加藤完, 杉山広, 大野博司, 久枝一
    • 学会等名
      第91回日本寄生虫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Anisakis-specific IgE is induced by gastric bacteria2022

    • 著者名/発表者名
      Chikako Shimokawa, Tamotsu Kato, Tadashi Takeuchi, Hiroshi Ohno, Hajime Hisaeda
    • 学会等名
      第14回日本寄生虫免疫研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Intestinal microbiota in mice infected with helminth suppress Type 1 Diabetes by inducing CD8+ Tregs via production of acetic acid.2021

    • 著者名/発表者名
      Shimokawa C, Takeuchi T, Kato T, Kanaya T, Ohno H, Hisaeda H
    • 学会等名
      日本寄生虫学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Helminth-Microbiota crosstalk suppresses type 1 diabetes mice via induction of CD8+ Treg2021

    • 著者名/発表者名
      Shimokawa C and Hisaeda H
    • 学会等名
      第19回あわじ感染と免疫国際フォーラム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 寄生虫感染によって誘導された腸内細菌はCD8Tregを増殖させることで1型糖尿病を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      下川周子
    • 学会等名
      第7回Gut microbiota 研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Microbiota-derived acetic acid suppresses Type 1 diabetes via a G-protein-coupled receptor on CD8+ Tregs2021

    • 著者名/発表者名
      Shimokawa C, Takeuchi T, Kato T, Kanaya T, Ohno H, Hisaeda H.
    • 学会等名
      第50回日本免疫学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] CD8+ regulatory T cells play a critical role in prevention of autoimmune-mediated diabetes2020

    • 著者名/発表者名
      Chikako Shimokawa, Tamotsu Kato, Tadashi Takeuchi, Hiroshi Ohno, Hajime Hisaeda
    • 学会等名
      第89回日本寄生虫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Trehalose produced from parasites induces regulatory T cells to suppress autoimmune diseases2020

    • 著者名/発表者名
      Chikako Shimokawa, Tamotsu Kato, Tadashi Takeuchi, Hiroshi Ohno, Hajime Hisaeda.
    • 学会等名
      第13回寄生虫免疫研究会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] CD8+ regulatory T cells play a critical role in prevention of autoimmune-mediated diabetes2020

    • 著者名/発表者名
      Chikako Shimokawa, Tamotsu Kato, Tadashi Takeuchi, Hiroshi Ohno, Hajime Hisaeda.
    • 学会等名
      第13回寄生虫免疫研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Trehalose from parasitic worm prevents type 1 diabetes by communicating with gut microbes2019

    • 著者名/発表者名
      Chikako Shimokawa, Tamotsu Kato, Tadashi Takeuchi, Hiroshi Ohno, Hajime Hisaeda.
    • 学会等名
      Keystone symposia Helminths,
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Prevention of drug-induced systemic sclerosis in mice infected with intestinal helminthes2019

    • 著者名/発表者名
      Akiko Sekiguchi, Sei-ichiro Motegi, Osamu Ishikawa, Chikako Shimokawa, Hajime Hisaeda
    • 学会等名
      The 47th European Society for Dermatological Research (ESDR) Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CD8+ regulatory T cells play a critical role in prevention of type 1 diabetes2019

    • 著者名/発表者名
      Chikako Shimokawa, Tamotsu Kato, Tadashi Takeuchi, Hiroshi Ohno, Hajime Hisaeda.
    • 学会等名
      第18回あわじしま感染症・免疫フォーラム
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [図書] 自己免疫疾患としての1型糖尿病と腸内細菌との関連, 実験医学2019

    • 著者名/発表者名
      下川周子
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [図書] 腸管寄生虫と腸内細菌のクロストークによる1 型糖尿病抑制メカニズム, 臨床免疫・アレルギー科2019

    • 著者名/発表者名
      下川周子、久枝一
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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