Th2細胞分化過程におけるレギュロームマップ作成と新規エピゲノム制御因子の同定

• 研究課題/領域番号: 19K16683
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 木内 政宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (30823629)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 免疫 / ヘルパーT細胞 / エピジェネティクス / TCR / H3K4メチル化 / CXXC1 / Th2 / トライソラックス / ATAC-seq / Th1 / ポリコーム

研究開始時の研究の概要

生体内における免疫細胞の正常な分化や機能発現には、環境からの様々な刺激に対するエピジェネティックな制御機構を介した遺伝子発現調節が必須である。トライソラックス（TrxG）複合体がエピジェネティクスの制御に重要な役割を果たす。しかし、TrxG複合体を介した免疫細胞の活性機序とその分子機構は未解明な部分が多い。本申請研究計画では、ヘルパーT細胞の分化過程におけるクロマチン構造の変化を、網羅的にエンハンサー領域が同定可能なATAC-Seqを用いて1細胞レベルで時空間的に解析することで、環境刺激によるT細胞分化を制御する新規エピジェネティック制御因子の同定を目指す。

研究成果の概要

我々はTh1/Th2分化のパラダイムを用いて、Trithorax複合体のCxxc1サブユニットが、TCR刺激によって初期にダウンレギュレートされ、その後の段階で再びアップレギュレートされる遺伝子の転写を指令することを見いだした。これらの遺伝子の後期アップレギュレーションは、長時間のTCR刺激かCxxc1欠損によって損なわれる。また、Cxxc1の欠損は、in vivoでのアレルギー性気道炎症の病原性を高める結果となった。このように、Cxxc1は、特定の遺伝子群のエピジェネティックな制御を介して、適切なCD4+ T細胞免疫系の確立に必須の役割を担っている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、T細胞活性化の後期段階における分化シグナルの離脱が、適切な機能分化に重要なエピジェネティックな変化を誘導する重要であることが明らかになった。また、Cxxc1は、CD4+T細胞が免疫力の高いTh1およびTh2細胞に分化する際のエピジェネティックな変化の中心的な役割を果たしていると考えられる。このような現象は、エピジェネティックな免疫チェックポイントとして考えられ、従来の免疫抑制受容体を介する機構とは異なる新規のブレーキ機構であることが考えられる。このようなエピジェネティックな免疫チェックポイントを標的とすることで腫瘍免疫などの免疫賦活化治療に適用できることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Nematode ascarosides attenuate mammalian type 2 inflammatory responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Kenta、Choe Andrea、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Hoki Jason S.、Suzuki Akane S.、Bose Neelanjan、Appleton Judith A.、Aroian Raffi V.、Schroeder Frank C.、Sternberg Paul W.、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119(9) 号: 9
  • DOI: 10.1073/pnas.2108686119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of inflammation by CxxC domain‐containing proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 305(1) 号: 1 ページ: 137-151
  • DOI: 10.1111/imr.13056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y、Iwamura Chiaki、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Hashimoto Kahoko、Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33(12) 号: 12 ページ: 699-704
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マウス気管移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • 雑誌名: 移植 巻: 56(1) ページ: 94-94
• [雑誌論文] マウス同所性肺移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 苅田 涼, 平井 有紀, 太枝 帆高, 西井 開, 伊藤 祐輝, 小野里 優希, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • 雑誌名: 日本呼吸器外科学会雑誌 巻: 35(3)
• [雑誌論文] 生化学(分子生物学)2 病原性記憶Th細胞による難治性炎症疾患の病態形成機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木内 政宏, 平原 潔, 中山 俊憲
  • 雑誌名: Annual Review 神経 巻: 2021
• [雑誌論文] The Role of CD4+ Resident Memory T Cells in Local Immunity in the Mucosal Tissue - Protection Versus Pathology - (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Hirahara、Kota Kokubo、Ami Aoki、Masahiro Kiuchi、Toshinori Nakayama
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: - ページ: 616309-616309
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.616309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Memory-type pathogenic TH2 cells and ILC2s in type 2 allergic inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 2063-2066
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada k, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 14 号: 3 ページ: 640-651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiuchi Masahiro、Onodera Atsushi、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Morimoto Yuki、Kawakami Eiryo、Takayama Naoya、Eto Koji、Koseki Haruhiko、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 4 ページ: 3-8
  • DOI: 10.1084/jem.20201690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophils: Cells known for over 140 years with broad and new functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Ami、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 1 ページ: 3-8
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.09.002
  • NAID: 130007966778
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AID (Activation-induced cytidine deaminase) (2020)
  • 著者名/発表者名: 木内政宏、中山俊憲
  • 雑誌名: アレルギ－用語解説シリ－ズ 巻: 69(3) ページ: 222-223
  • NAID: 130007845012
• [雑誌論文] 繊維化を誘導するCD4+組織常在性記憶T細胞のエピジェネティクス (2020)
  • 著者名/発表者名: 平原潔、木内政宏、中山俊憲
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 275(1) ページ: 133-137
• [雑誌論文] CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, T.*, Hirahara, K.*, Kokubo, K.*, Kiuchi, M., Aoki, A., Morimoto, Y., Kumagai, J., Onodera, A., Mato, N., Tumes, D., Goto, Y., Hagiwara, K., Inagaki, Y., Sparwasser, T., Tobe, K., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 号: 11 ページ: 1469-1480
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0494-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The immunopathology of lung fibrosis: amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells control the airway fibrotic responses by inducing eosinophils to secrete osteopontin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K, Aoki, A, Morimoto, Y, Kiuchi, M, Okano, M, Nakayama, T
  • 雑誌名: Semin. Immunopathol. 巻: 41(3) 号: 3 ページ: 339-348
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00735-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Eiryo Kawakami., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
  • 学会等名: 第50回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Trithorax Cxxc1-directed epigenetic machinery licensing CD4+ T cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Tomomi Ichikawa., Eiryo Kawakami., Naoya Takayama., Koji Eto., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] Amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells drive airway fibrosis via activation of eosinophils. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K, Morimoto, Y, Kiuchi, M, Okano, M, Kokubo, K, Nakayama, T
  • 学会等名: Tissue Repair and Regeneration (Gordon Research Conference)
  • 国際学会
• [図書] 肺移植の拒絶反応における免疫チェックポイント分子を用いた免疫寛容の誘導に向けての基礎研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 椎名 裕樹, 田中 教久, 山本 高義, 坂入 祐一, 和田 啓伸, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • 出版者: (一社)日本移植学会
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/latest_research/index.html
• [産業財産権] IL-33関連疾患の予防又は治療剤 (2019)
  • 発明者名: 中山俊憲, 熊谷仁, 平原潔, 木内政宏
  • 権利者名: 国立大学法人千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-057333
  • 出願年月日: 2019