ADAM9を標的とし、NK細胞傷害活性増強による癌自然免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K16723
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 荒井 潤 昭和大学, 医学部, 講師 (30766176)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: MICA / NK細胞 / 肝細胞癌 / 癌免疫 / ロイコトリエン拮抗薬 / レチノイド / ADAM9 / レゴラフェニブ / 癌免疫療法

研究開始時の研究の概要

GWASにより肝癌感受性遺伝子として同定された抗腫瘍免疫リガンドであるMHC class I polypeptide-related sequence A (MICA)の腫瘍細胞膜上の増加が、NK細胞による細胞傷害活性の増強に寄与する癌免疫療法として期待できる。本研究では、これまでの結果をもとに新たにin vitro ADAM9 assay system を樹立し、FDA承認薬ライブラリーを用いて薬剤探索を行い、ADAM9の酵素活性を抑制できる薬剤を発見する。抽出された薬剤の類縁体についても追加実験を行い、細胞傷害活性が低くMICA切断により強く関与している物質を同定する。

研究成果の概要

本研究成果として、2種のロイコトリエン拮抗薬が、MICAの切断酵素であるADAM9の活性を抑制することで、膜型MICAの切断を抑え肝癌細胞上の膜型MICAを増加させることを示した（Cancer Immunol Immunother. 2021）。
さらに拡大した検討により、複数のレチノイドもADAM9を抑制し膜型MICAの切断を抑止すること、さらにはレチノイドの効果発現に関与する受容体であるRXRαが膜型MICAの切断に寄与していることも明らかにした（Anticancer Res. 2021）。これらを用いることでADAM9を標的とした肝発癌抑止法が開発できる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Natural killer細胞は腫瘍免疫の中心を担い、肝臓組織の約18％を占める。そのため正常な肝臓では癌細胞が発生しても、NK細胞により癌細胞が除去されやすい環境にある。我々はゲノムワイド関連解析によりC型肝炎の肝発癌に寄与する感受性遺伝子として抗NK細胞のリガンドであるMHC class I polypeptide-related sequence A（MICA）を同定した。今回新たにLTRAsとレチノイドがMICA切断抑止に寄与することを示した。
今後の肝臓病治療の目標として、肝癌予防法の発癌抑止法を検討すべき時代にさしかかっており、本課題は社会的にニーズの高い領域である。

研究成果

• [雑誌論文] Leukotriene receptor antagonists enhance HCC treatment efficacy by inhibiting ADAMs and suppressing MICA shedding (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai J, Goto K, Otoyama Y, Nakajima Y, Sugiura I, Kajiwara A, Tojo M, Ichikawa Y, Uozumi S, Shimozuma Y, Uchikoshi M, Sakaki M, Nozawa H, Nakagawa R, Muroyama R, Kato N, Yoshida H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 70 号: 1 ページ: 203-213
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02660-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased expression of interferon‐stimulated genes in B cells of patients with chronic hepatitis C during interferon‐free therapy potentially suggests the eradication of hepatitis C virus in the B cells: A cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Arai Jun、Ito Takayoshi、Shimozuma Yuu、Uchikoshi Manabu、Nakajima Yoko、Sakaki Masashi、Uozumi Shojiro、Kajiwara Atsushi、Sugiura Ikuya、Otoyama Yumi、Nozawa Hisako、Kurihara Toshikazu、Eguchi Junichi、Nomura Norihiro、Sakuma Dai、Sato Masashi、Deguchi Yoshio、Yoshida Hitoshi
  • 雑誌名: Health Science Reports 巻: 3 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/hsr2.176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laparoscopic Treatment of a Hepatoduodenal Ligament Schwannoma With Infrared Indocyanine Green Fluorescence (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomioka K, Aoki T, Koizumi T, Elewa A, Kusano T, Matsuda K, Nogaki K, Tashiro Y, Wada Y, Hakozaki T, Shibata H, Hirai T, Yamazaki T, Saito K, Enami Y, Sugiura I, Nakajima Y, Arai J, Kajiwara A, Uozumi S, Shimozuma YU, Uchikoshi M, Sakaki M, Yoshida H, Miura S, Murakami M
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 34 号: 4 ページ: 2037-2041
  • DOI: 10.21873/invivo.12004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three cases of histologically proven hepatic epithelioid hemangioendothelioma evaluated using a second-generation microbubble contrast medium in ultrasonography: case reports (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Arai, Yuu Shimozuma, Yumi Otoyama, Ikuya Sugiura, Yoko Nakajima, et al
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 19 号: 1 ページ: 187-194
  • DOI: 10.1186/s12876-019-1113-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肝発癌感受性分子MICAの切断阻害を目的としたADAM9酵素活性抑制薬の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 音山裕美,荒井潤,吉田仁
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] レチノイン酸による肝発癌感受性分子MICAの制御効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 音山裕美,荒井潤,杉浦育也,中島陽子,梶原敦,市川雪,魚住祥二郎,下間祐,打越学,坂木理,後藤覚,中川良,室山良介,加藤直也,吉田仁
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ADAM9酵素活性阻害によるMICA-NK axisを標的とした肝癌治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒井潤,後藤覚,音山裕美,杉浦育也,中島陽子,梶原敦,市川雪,魚住祥二郎,下間祐,打越学,坂木理,中川良,室山良介,加藤直也,吉田仁
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] レゴラフェニブ治療が大腸癌に与えるNK細胞活性化シグナルへの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒井潤,後藤覚,音山裕美,杉浦育也,中島陽子,梶原敦,市川雪,魚住祥二郎,下間祐,打越学,坂木理,中川良,室山良介,加藤直也,吉田仁
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会