ALK肺癌の髄膜癌腫症におけるALK-TKI耐性克服治療の開発

• 研究課題/領域番号: 19K16738
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 新井 祥子 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助手 (80824870)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 薬剤耐性 / ALK肺癌 / 中枢神経系転移 / 薬物耐性 / ALK肺がん / 髄膜癌腫症

研究開始時の研究の概要

髄膜癌腫症や脳転移などの中枢神経系（CNS）転移は肺癌の20～30％に発症し、患者のQOLを著しく低下させる危篤な病態であるが、CNS転移が耐性獲得による病勢増悪の場となることが多く、CNSにおける耐性の分子機構解明やCNSにも有効な分子標的薬の開発が特に注目されてきている。本研究では、ヒトALK肺癌細胞株をマウスの髄腔に移植したモデルにおいてアレクチニブ耐性を誘導し、得られた耐性株を用いて耐性機構を解明することを目的とする。さらに、耐性因子の阻害薬を用い、髄膜癌腫症モデルにおける治療効果を検討する。また、耐性因子の臨床検体における発現を検討し、その臨床的関与を明らかにする。

研究成果の概要

髄膜癌腫症（LMC）における第2世代ALK-TKIであるアレクチニブの耐性機構解明および新たな治療戦略の発見を目的とし、マウスLMCモデルにおいてアレクチニブ耐性を誘導し、耐性株であるAR細胞を樹立した。AR細胞は、リガンドであるAREGの発現上昇によりEGFRが活性化して耐性を獲得しており、AR細胞を用いたマウスLMCモデルでは、アレクチニブとEGFR-TKIを併用することで腫瘍の進展抑制が見られた。さらに、アレクチニブ耐性LMCを有するALK肺癌患者の髄液では、EGFR-TKI耐性LMCを有するEGFR変異非小細胞肺癌患者やLMCを伴わない患者と比較して高いレベルでAREGが検出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

髄膜癌腫症や脳転移などの中枢神経系（CNS）転移は肺癌の20～30％に発症し、患者のQOLを著しく低下させる危篤な病態であるが、CNS転移が耐性獲得による病勢増悪の場となることが多く、CNSにおける耐性の分子機構解明やCNSにも有効な分子標的薬の開発が特に注目されてきている。本研究では、ヒトALK肺癌細胞株をマウスの髄腔に移植したモデルにおいてアレクチニブ耐性を誘導し、得られた耐性株を用いて耐性機構を解明するため、in vitroの培養とは異なり患者と同様の生体内における薬物動態や血液脳関門を含む脳微小環境も反映した耐性機構の発見である。

研究成果

• [雑誌論文] Osimertinib Overcomes Alectinib Resistance Caused by Amphiregulin in a Leptomeningeal Carcinomatosis Model of ALK-Rearranged Lung Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Arai, Shinji Takeuchi, Koji Fukuda, Hirokazu Taniguchi, Akihiro Nishiyama, Azusa Tanimoto, Miyako Satouchi, Kaname Yamashita, Koshiro Ohtsubo, Shigeki Nanjo, Toru Kumagai, Ryohei Katayama, Makoto Nishio, Mei-Mei Zheng, Yi-Long Wu, Hiroshi Nishihara, Takushi Yamamoto, Mitsutoshi Nakada, Seiji Yano
  • 雑誌名: Journal of thoracic oncology 巻: 15 号: 5 ページ: 752-765
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] EML4-ALK肺癌の髄膜癌腫症モデルにおけるamphiregulinに起因するアレクチニブ耐性の克服 (2020)
  • 著者名/発表者名: 新井 祥子
  • 学会等名: 日本がん転移学会
• [学会発表] EML4-ALK肺癌の髄膜癌腫症モデルにおけるamphiregulinに起因するアレクチニブ耐性の克服 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新井 祥子
  • 学会等名: 日本がん転移学会
• [学会発表] Osimertinib Overcomes Alectinib Resistance Caused by Amphiregulin in a Leptomeningeal Carcinomatosis Model of EML4-ALK Lung Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 新井 祥子
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会