骨肉腫の肺転移における分子機序解明と新規治療薬の探索

• 研究課題/領域番号: 19K16760
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 木下 英幸 千葉県がんセンター(研究所), 整形外科, 医長 (50797115)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 骨肉腫 / レドックス / チオレドキシン (TXN) / PX-12 / TXN還元酵素 (TXNRD) / オーラノフィン (AUR) / 患者腫瘍組織移植モデル(PDX) / チオレドキシン (Trx) / Trx還元酵素 (TXNRD) / セレコキシブ / 肺転移 / アポトーシス / ASK1 / Trx

研究開始時の研究の概要

骨肉腫の肺転移症例は極めて予後不良である. 周術期抗がん剤治療が標準治療となるが, 新規分子標的薬の早期開発が望まれる. 様々ながんのoncogeneであるApoptosis signalregulatingkinase 1 (ASK1)に着目し, 骨肉腫におけるASK1の関与の研究を立案した. 本研究の目的は骨肉腫モデルにおいてASK1の関与および阻害剤の効果を検討することである. 培養細胞では, 高肺転移骨肉腫細胞株・ヒト骨肉腫初代培養細胞を用いて増殖能・遊走能におけるASK1の機能を評価する. 動物実験では, ASK1欠損マウスで骨肉腫モデルを作成し, 腫瘍進展・肺転移の評価を行う.

研究成果の概要

骨肉腫は局所増大と肺転移により予後が悪くなるため両者の制御が重要である．本研究では骨肉腫における酸化・還元（レドックス）制御の解明とともに，チオレドキシンおよびチオレドキシン還元酵素阻害剤であるPX-12とオーラノフィン(AUR)に着目した．PX-12は局所増大を，AURは肺転移も抑制した．また他の酸化ストレス誘発剤との相乗効果も検討するためにセレコキシブとAURの併用も検討した．両者併用により骨肉腫の局所増大を相乗的に抑制した．また骨肉腫と軟骨肉腫の患者腫瘍組織移植モデル（Patient-derived xenografts:PDX）作成に成功し，今後の研究で応用する予定である．

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨・軟部肉腫ではレドックス制御の報告は限られており，本研究のさらなる発展によりレドックス関連阻害剤の骨・軟部肉腫への応用が期待できる．また，AURはすでに本邦において承認されており，抗リウマチ薬としても用いられている安全性の高い内服薬である．近年，ドラッグリポジショニングが注目されており，今後AURの骨肉腫への効果がPDX等でも証明できれば，AURの臨床応用も早期可能であると考えられる．またPDXはヒトの病態に最も近いモデルであり，現在骨肉腫も含めた様々な骨・軟部肉腫のPDX作成を継続しており，今後のレドックス制御の解明を含め様々な研究の基盤になると考える．

研究成果

• [雑誌論文] Clavicula Pro Humero Reconstruction for Malignant Tumor of the Proximal Humerus in Children and Adults (2022)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kamoda H, Hagiwara Y, Ishii T, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 42(4) 号: 4 ページ: 2139-2144
  • DOI: 10.21873/anticanres.15696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Factors for Survival in Patients With High-grade Chondrosarcoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kamoda H, Hagiwara Y, Ishii T, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Cancer Diagn Progn. 巻: 2(6) 号: 6 ページ: 681-685
  • DOI: 10.21873/cdp.10159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of Salvage Knee Rotationplasty on Sarcoma Around the Knee in Adolescents and Young Adults. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yonemoto T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Inoue M, Terakawa F, Ohtori S, Ishii T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 41(2) 号: 2 ページ: 1041-1046
  • DOI: 10.21873/anticanres.14860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poor efficacy of postoperative radiotherapy in infiltrative high-grade soft tissue sarcomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yonemoto T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Inoue M, Terakawa F, Ohtori S, Ishii T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 41(8) 号: 8 ページ: 4027-4032
  • DOI: 10.21873/anticanres.15202
  • 査読あり
• [雑誌論文] The thioredoxin reductase inhibitor auranofin suppresses the pulmonary metastasis of osteosarcoma, but not local progression. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Shimozato O, Ishii T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 41(10) 号: 10 ページ: 4947-4955
  • DOI: 10.21873/anticanres.15308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Doxorubicin Combined With Ifosfamide for Sarcoma Induces Muscle Atrophy and Sleep Disruption. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Hagiwara Y, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Ishii T, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 41(12) 号: 12 ページ: 6273-6278
  • DOI: 10.21873/anticanres.15448
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Thioredoxin-1 Inhibitor, PX-12, Suppresses Local Osteosarcoma Progression. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Shimozato O, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Ishii T, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 41(12) 号: 12 ページ: 6013-6021
  • DOI: 10.21873/anticanres.15420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Neurological Recovery with Multimodality Therapy without Surgery for Spinal Metastases from Advanced Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kamoda H, Ishii T, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Orita S, Inage K, Hirosawa N, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Case Rep Orthop. 巻: 2020 ページ: 4753027-4753027
  • DOI: 10.1155/2020/4753027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Freeze-Dried Platelet-Rich Plasma Induces Osteoblast Proliferation via Platelet-Derived Growth Factor Receptor-Mediated Signal Transduction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Orita S, Inage K, Fujimoto K, Shiga Y, Abe K, Inoue M, Norimoto M, Umimura T, Ishii T, Yonemoto T, Kamoda H, Tsukanishi T, Akazawa T, Ohtori S
  • 雑誌名: Asian Spine J. 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.31616/asj.2019.0048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Giant protruding high grade undifferentiated pleomorphic sarcoma arising in a keloid scar on the abdominal wall. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Tsukanishi T, Ishii T, Kamoda H, Hagiwara Y, Orita S, Inage K, Hirosawa N, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Case Rep Dermatol Med. 巻: 2020 ページ: 4898965-4898965
  • DOI: 10.1155/2020/4898965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of a massive desmoplastic fibroma of the ilium without surgery: A case report with long-term follow-up (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Ishii T, Kamoda H, Tsukanishi T, Orita S, Inage K, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Case Rep Orthop. 巻: 2020 ページ: 5380598-5380598
  • DOI: 10.1155/2020/5380598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis syndrome with purely osteolytic, not osteosclerotic, lesions mimicking a malignant tumor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Ishii T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Orita S, Inage K, Hirosawa N, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Case Rep Reumato. 巻: 2020 ページ: 6316921-6316921
  • DOI: 10.1155/2020/6316921
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal Muscle Cell Oxidative Stress as a Possible Therapeutic Target in a Denervation-Induced Experimental Sarcopenic Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Orita S, Inage K, Yamauchi K, Abe K, Inoue M, Norimoto M, Umimura T, Eguchi Y, Fujimoto K, Shiga Y, Kanamoto H, Aoki Y, Furuya T, Suzuki M, Akazawa T, Takahashi K, Ohtori S.
  • 雑誌名: Spine 巻: 44 号: 8 ページ: 446-455
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000002891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful total en bloc spondylectomy of the L3 vertebra with a paravertebral giant cell tumor following preoperative treatment with denosumab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Orita S, Yonemoto T, Ishii T, Iwata S, Kamoda H, Tsukanishi T, Inage K, Abe K, Inoue M, Norimoto M, Umimura T, Fujimoto K, Shiga Y, Kanamoto H, Furuya T, Takahashi K, Ohtori S.
  • 雑誌名: J Med Case Rep. 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 116-116
  • DOI: 10.1186/s13256-019-2029-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle Invasive Dermatofibroma Clinically Mimicking a Malignant Tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Ishii T, Kamoda H, Tsukanishi T, Orita S, Inage K, Ohtori S, Yonemoto T.
  • 雑誌名: Case Rep Dermatol Med. 巻: 2019 ページ: 4503272-4503272
  • DOI: 10.1155/2019/4503272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Giant protruding nodular fasciitis of the anterior chest wall clinically mimicking a soft tissue sarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yonemoto T, Kamoda H, Tsukanishi T, Orita S, Inage K, Hirosawa N, Ohtori S, Ishii T.
  • 雑誌名: Case Rep Orthop. 巻: 2019 ページ: 4174985-4174985
  • DOI: 10.1155/2019/4174985
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of novel therapeutic agents targeting redox regulation system in osteosarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H
  • 学会等名: European Calcified Tissue Society (ECTS) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis syndrome with purely osteolytic, not osteosclerotic, lesions mimicking a malignant tumor (2022)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H
  • 学会等名: European Calcified Tissue Society (ECTS) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] レドックス制御を標的とする 骨肉腫新規治療薬の開発および 分子機序解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下英幸 ，石井猛，鴨田博人，萩原洋子， 塚西敏則， 米本司
  • 学会等名: 第5回日本サルコーマ治療研究学会学術集会
• [学会発表] 転移性脊髄圧迫に対する 椎弓切除術の術後歩行機能獲得に 及ぼす予測因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下英幸 ，鴨田 博人，萩原洋子， 大鳥精司， 米本司
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] レドックス制御を標的とする 骨肉腫新規治療薬の開発および 分子機序解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下英幸 ，石井猛，鴨田博人，萩原洋子， 塚西敏則， 米本司
  • 学会等名: 第95回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] The evaluation of bone union activity of freeze-dried platelet-rich plasma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Orita S, Inage K, Shiga Y, Ohtori S.
  • 学会等名: European Calcified Tissue Society (ECTS)
  • 国際学会
• [学会発表] Effectiveness of salvage knee rotationplasty on sarcoma around the knee in adolescents and young adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yonemoto T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Ishi T.
  • 学会等名: European Calcified Tissue Society (ECTS)
  • 国際学会
• [学会発表] Skeletal muscle cell oxidative stress as a possible therapeutic target for sarcopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Orita S, Inage K, and Ohtori S.
  • 学会等名: European Calcified Tissue Society (ECTS)
  • 国際学会
• [学会発表] レドックス制御を標的とする骨肉腫新規治療薬の開発および分子機序解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木下英幸
  • 学会等名: 日本整形外科学会 骨軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] The evaluation of bone union activity of freeze-dried platelet-rich plasma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Orita S, Inage K, Shiga Y, Ohtori S.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
  • 国際学会
• [学会発表] Successful total en bloc spondylectomy of the L3 vertebra with a paravertebral giant cell tumor following preoperative treatment with denosumab (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yonemoto T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Ishi T
  • 学会等名: International Society of Limb Salvage (2019 Athens,Greece)
  • 国際学会
• [学会発表] Giant muscle invasive dermatofibroma clinically mimicking a malignant tumor (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yonemoto T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Ishi T
  • 学会等名: International Society of Limb Salvage (2019 Athens,Greece)
  • 国際学会
• [学会発表] Skeletal muscle cell oxidative stress as a possible therapeutic target for sarcopenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yonemoto T, Kamoda H, Hagiwara Y, Tsukanishi T, Ishi T
  • 学会等名: International Society of Limb Salvage (2019 Athens,Greece)
  • 国際学会