RARB転座陽性急性前骨髄球性白血病の病態解明及び新規標的薬の開発

• 研究課題/領域番号: 19K16762
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 横浜市立大学 (2020-2021); 国立研究開発法人国立成育医療研究センター (2019)
• 研究代表者: 辻本 信一 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50838034)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 急性前骨髄急性白血病 / RARB / retinoic acid pathway / 急性前骨髄球性白血病 / TBL1XR1-RARB / APL / レチノイン酸

研究開始時の研究の概要

急性前骨髄球性白血病患者から申請者らが同定したレチノイン酸受容体β(RARB)関連新規融合遺伝子の白血病発症に関わる役割の解明、さらなる症例の収集による発症頻度の評価・臨床像の把握、及びさらなるゲノム解析、新規標的薬剤の同定を行うことである。本研究は以下の要素から構成される。広く症例を収集しRARB関連融合遺伝子陽性白血病の頻度およびその臨床像を評価し、ゲノム解析を進め、RARB関連融合遺伝子と協調して白血病発症に関与するdriver mutationの同定を進める。新規融合遺伝子TBL1XR1-RARBの白血病発症機序に関わる知見をin vitro/in vivoの実験でさらに深める。

研究成果の概要

急性前骨髄急性白血病(APL)は、RARA遺伝子の転座により生じるが一部の症例ではこのRARA転座を同定できない。我々はこのRARA転座陰性APLの網羅的ゲノム解析により新たにRARB転座が関与していることを見出した。本課題ではRARB転座陽性APLの機能解析と有望な薬剤の検討を行った。RARB転座陽性APLはRARA関連APLと同様にホモ二量体を形成し、レチノイン酸受容体経路の転写活性を低下させること、レチノイン酸をはじめとした合成レチノイドは無効であることを示した。さらに、治療標的の探索のため、RNA シークエンスを行い、PPARγが標的となりうることを示すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性前骨髄球性白血病（APL）は、ほとんどの症例でPML-RARAなどのRARA遺伝子関連の融合遺伝子を有し、オールトランス型レチノイン酸(ATRA)などの治療が有効である。しかし、一部のAPLの症例の中にこのRARA遺伝子関連の異常を有さない症例が存在する。我々は、これらの症例のゲノム解析を行い、新たにRARB遺伝子関連の異常を見出した。このRARB関連遺伝子を有するAPLは、RARA遺伝子異常を有するAPLと同様の病態で白血化をきたすことを示した。また、ATRAを始めとしたレチノイン酸は無効であり、PPARγに対する治療が有効であることを見出した。今後の治療応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide DNA Methylation Analysis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ikeda J, Hara Y, Ohki K, Tsujimoto SI, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood advances 巻: in press 号: 11 ページ: 3207-3219
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Droplet digital polymerase chain reaction assay for the detection of the minor clone of KIT D816V in paediatric acute myeloid leukaemia especially showing RUNX1-RUNX1T1 transcripts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Tsujimoto S, Miyake M, Uchiyama Y, Ikeda J, Yoshitomi M, Shimosato Y, Tokumasu M, Matsuo H, Yoshida K, Ohki K, Kaburagi T, Yamato G, Hara Y, Takeuchi M, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Hayashi Y, Matsumoto N, Ito S, Shiba N.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 194(2) 号: 2 ページ: 414-422
  • DOI: 10.1111/bjh.17569
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>NUDT15</i> variants confer high incidence of second malignancies in children with acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Masanori,Nakabayashi Kazuhiko,Yang Wentao,Sato-Otsubo Aiko,Tsujimoto Shin-ichi, Motohiro Kato et al
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 23 ページ: 5420-5428
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005507
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acute promyelocytic leukemia with a cryptic insertion of RARA into TBL1XR1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Osumi Tomoo、Watanabe Akihiro、Okamura Kohji、Nakabayashi Kazuhiko、Yoshida Masanori、Tsujimoto Shin‐ichi、Uchiyama Meri、Takahashi Hiroyuki、Tomizawa Daisuke、Hata Kenichiro、Kiyokawa Nobutaka、Kato Motohiro
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 58 号: 11 ページ: 820-823
  • DOI: 10.1002/gcc.22791
  • 査読あり
• [学会発表] Biological effect of TBL1XR1-RARB on leukemogenesis and therapeutic challenge with PPARγ ligand (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田 馨, 田村 萌, 佐藤 亜以子, 吉田 仁典, 白井 了太, 水野 貴基, 合山 進, 加藤 元博
  • 学会等名: 第83回日本血液学会
• [学会発表] Myelodysplastic syndrome in a patient with 3-methylglutaconic aciduria type 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野 嘉子, 坂本 謙一, 辻本 信一, 進藤 考洋, 大隅 朋生, 松本 公一, 富澤 大輔, 加藤 元博
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 著明な乳酸アシドーシスと重症貧血を呈した急性リンパ性白血病によるOncologic emergencyの1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大西 康裕, 多賀谷 貴史, 植松 悟子, 西村 奈穂, 辻本 信一, 富澤 大輔, 松本 公一
  • 学会等名: 日本小児救急医学会