遺伝性痙性対麻痺の新規原因遺伝子の同定と病態機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K16910
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 高 紀信 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (00622557)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 遺伝性痙性対麻痺 / 脊髄小脳変性症 / LYST / GRID2

研究開始時の研究の概要

遺伝性痙性対麻痺(以下HSP)は厚生労働省の特定疾病に指定されており、現在治療法のない難病の一つである。HSPの治療法の開発には病態解明が不可欠であり、その基礎にある原因遺伝子を同定し、病態機序を解明することが重要である。本研究では細胞内動態のキーとなる膜の動態に関与する遺伝子群に注目し、機能障害による運動神経への影響から新規の治療ターゲットとなる遺伝子変異を抽出する。

研究成果の概要

本研究ではHSP病態機序解明のために疾患の原因遺伝子の探索を進めた。ESCRT関連遺伝子がHSPにどのように関与するかに注目し研究を進めたものの、これまでの解析症例においてはESCRT関連遺伝子による新規の変異の同定には至らなかった。一方で他の遺伝性疾患の原因遺伝子による2家系を認めた。1家系目はLYST遺伝子変異によるHSP家系である。我々は4家系を見出し、これらの家系について家系調査、病態機序の検討、文献的考察を行い、報告を行った。海外から報告のあったものについては3家系含まれていることを確認している。またGRID2遺伝子変異による家系を同定し報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝性痙性対麻痺(HSP)は下肢のつっぱりや筋力低下が主体の遺伝子異常による疾患の総称である。HSPはこれまでに多くの原因遺伝子が同定されており、各遺伝子の機能を解明していくことで神経や筋の働きの解明や治療法の開発につながる。我々はHSP患者の多数の症例からHSPの病態に迫るべく研究を行った。本研究ではLYST遺伝子、GRID2遺伝子の家系を調査しHSPの病態の広がりについて検討した。

研究成果

• [雑誌論文] A heterozygous GRID2 mutation in autosomal dominant cerebellar ataxia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kishin Koh、Haruo Shimazaki、Matsuo Ogawa、Yoshihisa Takiyama
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00204-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel heterozygous variants of SLC12A6 in Japanese families with Charcot-Marie-Tooth disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Taniguchi Takaki、Takei Jun、Takeuchi Mika、Hiramatsu Yu、Shimizu Fumitaka、Kubota Masaya、Takeshima Akari、et al.
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 9 号: 7 ページ: 902-911
  • DOI: 10.1002/acn3.51603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A clinical and genetic study of SPG31 in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Nan H, Koh K, Ishiura H, Tsuji S, and Takiyama Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: online ahead of print 号: 7 ページ: 421-425
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01021-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chediak-Higashi syndrome presenting as a hereditary spastic paraplegia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Tsuchiya M, Ishiura H, Shimazaki H, Nakamura T, Hara H, Suzuyama K, Takahashi M, Tsuji S, Takiyama Y, JASPAC.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 67 号: 2 ページ: 119-121
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00977-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spastic Paraplegia with Paget&apos;s Disease of Bone due to a <i>VCP</i> Gene Mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Kawarabayashi Takeshi、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Ikeda Yoshio、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 1 ページ: 141-144
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4617-20
  • NAID: 130007965378
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erratum to: Biallelic variants in <i>HPDL</i> cause pure and complicated hereditary spastic paraplegia (2021)
  • 著者名/発表者名: Wiessner Manuela、Koh Kishin、Senderek Jan、Genomics England Research Consortium, PREPARE network
  • 雑誌名: Brain 巻: 144 号: 8 ページ: e70-e70
  • DOI: 10.1093/brain/awab193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic variants in HPDL cause pure and complicated hereditary spastic paraplegia (2021)
  • 著者名/発表者名: Wiessner M, Suzuki Y, Koh K, Nan H, Ishiura H, Tsuji S, Takiyama Y, Baets J, Synofzik M, Sch&#252;le R, Horvath R, Houlden H, Bartesaghi L, Lee HJ, Ampatzis K, Pierson TM, Senderek J.
  • 雑誌名: Brain 巻: - 号: 5 ページ: 1422-1434
  • DOI: 10.1093/brain/awab041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SPG9A with the new occurrence of an ALDH18A1 mutation in a CMT1A family with PMP22 duplication: case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Koh Kishin、Takaki Ryusuke、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12883-021-02087-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Nepalese family with an REEP2 mutation: clinical and genetic study (2021)
  • 著者名/発表者名: Nan Haitian、Takaki Ryusuke、Hata Takanori、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 7 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00882-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel mutation in ATP13A2 associated with a complicated form of hereditary spastic paraplegia (2020)
  • 著者名/発表者名: Odake Yasuko、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Yamada Masahito、Yoshita Mitsuhiro
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 6 号: 5
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000514
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Japanese SPG4 Patient with a Confirmed De Novo Mutation of the SPAST Gene. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Haitian Nan, Kensho Okamoto, Lihua Gao, Yuto Morishima, Yuta Ichinose, Kishin Koh , Masaki Hashiyada , Noboru Adachi and Yoshihisa Takiyama.
  • 雑誌名: Intern Med Advance Publication 巻: 59 号: 18 ページ: 2311-2315
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4599-20
  • NAID: 130007904754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mutation in the GBA2 gene in a Japanese patient with SPG46: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Shindo K, Ono K, Koh K, Ishiura H, Tsuji S, Takiyama Y, Yamada M
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 19 ページ: 100238-100238
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2020.100238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] VPS13D-related disorders presenting as a pure and complicated form of hereditary spastic paraplegia (2020)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Ishiura H, Shimazaki H, Tsutsumiuchi M, Ichinose Y, Nan H, Hamada S, Ohtsuka T, Tsuji S, Takiyama Y
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: 8 号: 3
  • DOI: 10.1002/mgg3.1108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Study of the First Japanese FTDP-17 Patient with a Mutation of +3 in Intron 10 in the <i>MAPT</i> Gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Takaki R, Shimozono K, Ichinose Y, Koh K, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 16 ページ: 2397-2400
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2761-19
  • NAID: 130007690145
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-08-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome Sequencing Reveals a Novel Homozygous Frameshift Mutation in the <i>CYP7B1</i> Gene in a Japanese Patient with SPG5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Shimozono K, Ichinose Y, Tsuchiya M, Koh K, Hiraide M, Takiyama Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 5 ページ: 719-722
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1839-18
  • NAID: 130007606127
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conjugal cerebellar type of multiple system atrophy: Person-to-person transmission? (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan Haitian、Natori Takahiro、Ichinose Yuta、Koh Kishin、Kobayashi Fumikazu、Shindo Kazumasa、Hashiyada Masaki、Adachi Noboru、Yamagata Zentaro、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 69 ページ: 68-70
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2019.10.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] UBAP1 mutations cause juvenile-onset hereditary spastic paraplegias (SPG80) and impair UBAP1 targeting to endosomes (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Ichinose Y, Tanaka M, Koh K, Ishiura H, Mitsui J, Mizukami H, Morimoto M, Hamada S, Ohtsuka T, Tsuji S, Takiyama Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 号: 11 ページ: 1055-1065
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0670-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Japanese family with a novel nonsense mutation in the spastin gene associated with both cerebellar ataxia and cognitive impairment (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Koh K, Ishida A, Ichinose Y, Shindo K, Takiyama Y
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 397 ページ: 114-116
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.12.025
  • 査読あり
• [学会発表] ヘテロ接合性GRID2遺伝子変異による純粋小脳型優性遺伝性脊髄小脳失調症の一家系 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高紀信， 嶋崎晴雄， 小川松夫， 瀧山嘉久
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 遺伝性痙性対麻痺の遺伝学-update- (2022)
  • 著者名/発表者名: 髙 紀信, 石浦浩之, 辻省次, 瀧山嘉久, JASPAC
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] A clinical and genetic study of SPG80, the new type of hereditary spastic paraplegia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichinose Y, Nan H, Koh K, Tanaka M, Ishiura H, Mitsui J, Mizukami H, Morimoto M, Hamada S, Ohtsuka T, Tsuji S, Takiyama Y
  • 学会等名: The 61th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] GBA遺伝子に新規ホモ接合性ナンセンス変異を認めた遺伝性痙性対麻痺46型の姉妹例. (2020)
  • 著者名/発表者名: 三橋 泉、中馬越清隆、高紀信、瀧山嘉久、玉岡晃
  • 学会等名: 第234回日本神経学会関東・甲信越地方会
• [学会発表] 遺伝性痙性対麻痺の新規原因遺伝子候補の抽出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬佑太、南 海天、高 紀信、田中真生、石浦浩之、三井 純、下邨華菜、森本昌史、濱田 駿、大塚稔久、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] VPS13D関連疾患の臨床・遺伝学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、石浦浩之、嶋崎晴雄、堤内路子、佐竹紅音、土屋 舞、南 海天、一瀬佑太、長坂高村、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [図書] 最新主要文献とガイドラインでみる 脳神経内科学レビュー 2022-’23 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木則宏
  • 総ページ数: 456
  • 出版者: 総合医学社
  • ISBN: 9784883784646
• [図書] 最新主要文献とガイドラインでみる脳神経内科学レビュー2022-’23 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木則宏
  • 総ページ数: 433
  • 出版者: 総合医学社