早期発症型てんかんの新規責任遺伝子同定および発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K16921
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 今村 江里子 (輿水江里子) 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (80637877)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 進行性ミオクローヌスてんかん / 全エクソームシーケンス / ゼブラフィッシュ / てんかん / 全エクソーム解析

研究開始時の研究の概要

申請者はてんかん発作を呈した症例に対して次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析を施行し、てんかん発作と重度の知的障害を呈した1家系から新規の責任遺伝子候補となる「SEMAXX (仮称)」を単離した。SEMAXX変異は3家系から3変異見出され、すべてde novoで生じたトランケート型変異（タンパク合成が途中で中断される変異）であった。SEMAXXは神経軸索ガイダンスの伸長抑制作用を持つため、抑制性シナプスの機能欠損による神経細胞の過活動が本疾患の原因であると考えられた。本研究では、てんかん発症の新規責任遺伝子としてSEMAXX遺伝子を同定し、本症の発症機構を解明することを目的とした。

研究成果の概要

発達性およびてんかん性脳症を引き起こす患者6,045例の全エクソーム解析データを用いて遺伝子変異を探索した。その結果、5例から新規遺伝子であるSEMA6Bにde novoのフレームシフト変異を検出した。これらの遺伝子変異はタンパク質短縮型となり、全てナンセンス変異依存性メッセンジャーRNA分解を受けない最終エクソンに存在した。ゼブラフィッシュを用いたin vivoモデルにより変異の効果を検証した結果、神経細胞の異常を認め、ヒトのミオクローヌスてんかん様行動が観察された。以上より、SEMA6B遺伝子変異によって異常な短縮型タンパク質が産生されることが、本疾患の原因であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

てんかんの発症はイオンチャネルに関わる遺伝子の異常が主な原因とされているが、本研究により新たに同定されたSEMA6B遺伝子は、神経軸索ガイダンスの伸長抑制作用を持つ。SEMA6B遺伝子を新規責任遺伝子として同定したことで、てんかんを引き起こす新たな発症経路が中枢神経系の発達と関連していることを明らかにした。本研究の成果は、早期発症型てんかんの分子診断や病態メカニズムの解明、治療薬の開発に寄与する。

研究成果

• [国際共同研究] Rambam Health Care Campus(イスラエル)
• [国際共同研究] Hospital Kuala Lumpur(マレーシア)
• [雑誌論文] De novo variants in CELF2 that disrupt the nuclear localization signal cause developmental and epileptic encephalopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Itai T, Hamanaka K, Sasaki K, Saitsu H, Miyatake S, Matsumoto N et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 42 号: 1 ページ: 66-76
  • DOI: 10.1002/humu.24130
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo mutations in the X-linked TFE3 gene cause intellectual disability with pigmentary mosaicism and storage disorder-like features (2020)
  • 著者名/発表者名: Lehalle Daphne, Vabres Pierre, Sorlin Arthur, Torti Erin, Abe Yuichi, Koshimizu Eriko, Miyakate Sakoto, St-Onge Judith, Thevenon Julien, Verdura Edgard, Whelan Habela Christa, Zacher Pia, Riviere Jean-Baptiste, Thauvin-Robinet Christel, Betschinger Joerg, Faivre Laurence, et al.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 57 号: 12 ページ: 808-819
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106508
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prenatal clinical manifestations in individuals with COL4A1/2 variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Itai T, Miyatake S, Taguri M, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N et al.
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 0 号: 8 ページ: 106896-106896
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-106896
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Masamune、Iwama Kazuhiro、Sekiguchi Futoshi、Mashimo Hideaki、Kumada Satoko、Ishigaki Keiko、Okamoto Nobuhiko、Behnam Mahdiyeh、Ghadami Mohsen、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Saitsu Hirotomo、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 号: 4 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00853-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficient detection of copy‐number variations using exome data: Batch‐ and sex‐based analyses (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yamaguchi Daisuke、Iwama Kazuhiro, et al.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 42 号: 1 ページ: 50-65
  • DOI: 10.1002/humu.24129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De Novo Truncating Variants in the Last Exon of SEMA6B Cause Progressive Myoclonic Epilepsy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Imagawa Eri、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Tohyama Jun、Yamagata Takanori、Miyauchi Akihiko、Ekhilevitch Nina、Nakamura Fumio、Kawashima Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi et al.,
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 106(4) 号: 4 ページ: 549-558
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.02.011
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] SEMA6B遺伝子変異は進行性ミオクローヌスてんかんを引き起こす (2020)
  • 著者名/発表者名: 輿水江里子, 濱中耕平, 今川英里, 高田篤, 遠山潤, 山形崇倫, 宮内彰彦, Nina Ekhilevitch, Gaik-Siew Ch'ng, 中島光子, 才津浩智, 水口 剛, 宮武聡子, 三宅紀子, 松本直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [備考] 進行性ミオクローヌスてんかんの原因遺伝子を明らかに!
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/202003hamanaka_AJHG.html
• [備考] 進行性ミオクローヌスてんかんの原因遺伝子を明らかに
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20200313.html