| 研究課題/領域番号 |
19K16926
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 北里大学 |
|---|
研究代表者 |
平山 重人 北里大学, 薬学部, 助教 (40565842)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
|
|---|
| キーワード | μ-δ受容体 / 鎮痛薬 / オピオイド / ヘテロダイマー / 薬理学 / 創薬化学 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
近年、μ-δヘテロダイマー受容体作動薬が鎮痛耐性を示さずに鎮痛効果を発揮することが報告された。しかし既報のμ-δ受容体作動薬ML335のμ-δ受容体選択性は低いことを申請者自ら確認した。本研究では①これまでに見出した6種のML335より強力なμ-δ受容体作動薬の中から特にμ-δ受容体作動活性が強力な2つの化合物の構造をこれまでの構造活性相関を指標に構造変換を行い、ML335を凌ぐμ-δ受容体作動活性および選択性を有する化合物の合成②改良した化合物を用いて鎮痛効果、鎮痛耐性形成能をML335と比較解析し、ML335を超えるより良い「副作用の無いオピオイド鎮痛薬」開発の基礎データの構築を目指す。
|
| 研究成果の概要 |
新規μ-δ受容体作動薬候補であるキノキサリン誘導体SYK-663と6,14-エポキシモルヒナン誘導体SYK-642を基にしてより高い受容体選択性と作動活性を有する化合物を見出すため、新規化合物の設計・合成を行った。SYK-663誘導体は15化合物合成し、うち10化合物が評価済みである。SYK-642誘導体は7化合物合成し、評価を行った。SYK-663誘導体からはμ-δ受容体選択性が向上した化合物を2つ見出すことが出来た。一方、SYK-642誘導体からはμ-δ受容体選択性を向上した化合物を見出すことは出来なかった。現在はSYK-663を基にさらなる構造展開を行っている。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
緩和医療の現場では、オピオイド鎮痛薬の長期使用による鎮痛耐性が問題になっており、オピオイドの増量、オピオイドスイッチなどにて対応しているものの、満足のいく治療効果を得られていない場合がある。このことから鎮痛耐性を形成しない新たなオピオイド鎮痛薬の開発が望まれている。一方、μ-δ受容体作動薬が鎮痛耐性を形成しない強力な鎮痛薬になり得ること、モルヒネ鎮痛耐性形成時にも鎮痛効果を発揮ことが示されている。しかし、既出のμ-δ受容体作動薬は選択性、活性ともに十分とは言えない。本研究で見出された新規μ-δ受容体作動薬は現状のオピオイド鎮痛薬の問題点の1つを解決する一助になり得ると考えられる。
|
