血中alpha-synucleinの解析で明らかになる病態特異的な伝播メカニズム

• 研究課題/領域番号: 19K16928
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥住 文美 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90826075)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: パーキンソン病 / αシヌクレイン / 多系統萎縮症 / RT-QuIC / alpha-synuclein / レビー小体型認知症 / Alpha-synuclein

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病(PD)および多系統萎縮症(MSA)は進行性の神経変性疾患である。PDとMSAは臨床的には異なる症状を示す疾患であるが、ともにαシヌクレイン(AS)を原因タンパク質としている。本研究では、タンパク質凝集の観点から細胞間伝播様式の違いに着目してアプローチする。ASはプリオンタンパク質のように細胞から細胞へ伝播することが知られているが、ASの凝集体は両疾患で異なる病理学的所見を呈し、これに起因して異なる症状を反映すると示唆されている。本研究では、PDとMSAで異なるASの伝播様式について、ASの複合体や受容体の同定を通して明らかにする。

研究成果の概要

パーキンソン病(PD)および多系統萎縮症(MSA)は臨床的には異なる症状を示す疾患であるが、ともにαシヌクレイン(AS)を原因タンパク質としている。ASは本来可溶性であるが、βシート構造を持つ異常構造凝集体が鋳型（シード）として働くことで正常型ASの構造変換を引き起こして線維化が加速する特性をもつ。多彩な組織でASシードが検出されているが、血液中にもASシードが存在しているかは不明である。IP/RT-QuIC法により血液中AS seedの検出に成功し、有用なバイオマーカになることを示した。増幅したAS凝集体はPDとMSAで異なる構造や伝播能を保持しており、両者の鑑別にも有用である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

α-シヌクレイノパチー患者の血液中に存在するα-シヌクレインシードがα-シヌクレイノパチーの診断と鑑別のマーカーとして有用であることを明らかにした。また、増幅された血清α-シヌクレインシードは伝播能を保持し、さらには、疾患毎に構造の異なる凝集体を形成することが分かった。今後は血液を用いた簡便かつ有用な診断方法の確立を目指すとともに、疾患ごとの凝集体構造の相違などに着目することで、病態解明をめざす。

研究成果

• [雑誌論文] Quantum-dot-labeled synuclein seed assay identifies drugs modulating the experimental prion-like transmission (2022)
  • 著者名/発表者名: Imamura Yukio、Okuzumi Ayami、Yoshinaga Saki、Hiyama Akiko、Furukawa Yoshiaki、Miyasaka Tomohiro、Hattori Nobutaka、Nukina Nobuyuki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03590-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α-Synuclein Seeding Assay Using RT-QuIC. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi Ayami、Hatano Taku、Fukuhara Takeshi、Ueno Shinichi、Nukina Nobuyuki、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2322 ページ: 3-16
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1495-2_1
  • ISBN: 9781071614945, 9781071614952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comorbid alpha synucleinopathies in idiopathic normal pressure hydrocephalus (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Anri、Tsunemi Taiji、Ishiguro Yuta、Okuzumi Ayami、Hatano Taku、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 269 号: 4 ページ: 2022-2029
  • DOI: 10.1007/s00415-021-10778-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shared Metabolic Profile of Caffeine in Parkinsonian Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshige‐Amano Haruka、Saiki Shinji、Fujimaki Motoki、Ueno Shin‐Ichi、Li Yuanzhe、Hatano Taku、Ishikawa Kei‐Ichi、Oji Yutaka、Mori Akio、Okuzumi Ayami、Tsunemi Taiji、Daida Kensuke、Ishiguro Yuta、Imamichi Yoko、Nanmo Hisayoshi、Nojiri Shuko、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 35 号: 8 ページ: 1438-1447
  • DOI: 10.1002/mds.28068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identifying Therapeutic Agents for Amelioration of Mitochondrial Clearance Disorder in Neurons of Familial Parkinson Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A, Ishikawa KI, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Saiki S, Hatano T, Mori A, Oji Y, Okuzumi A, Li Y, Funayama M, Imai Y, Hattori N, Akamatsu W.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 14 ページ: 1060-1075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 4 ページ: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preserved proteinase K-resistant core after amplification of alpha-synuclein aggregates: Implication to disease-related structural study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga Saki、Yamanaka Tomoyuki、Miyazaki Haruko、Okuzumi Ayami、Hiyama Akiko、Murayama Shigeo、Nukina Nobuyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 522 号: 3 ページ: 655-661
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonmercaptalbumin as an oxidative stress marker in Parkinson's and PARK2 disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno SI, Hatano T, Okuzumi A, Saiki S, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Kondo A, Yoshikawa N, Nojiri T, Kurano M, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 7 号: 3 ページ: 307-317
  • DOI: 10.1002/acn3.50990
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A., Nishioka K., Meng H., Takanashi M., Hasegawa I., Inoshita T., Shiba-Fukushima K., Li Y., Yoshino H., Mori A., Okuzumi A., Yamaguchi A., Nonaka R., Izawa N., Ishikawa K.I., Saiki H., Morita M., Hasegawa M., Hasegawa K., Elahi M., et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 28 号: 23 ページ: 3895-3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma metabolite biomarkers for multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Akio、Ishikawa Kei-Ichi、Saiki Shinji、Hatano Taku、Oji Yutaka、Okuzumi Ayami、Fujimaki Motoki、Koinuma Takahiro、Ueno Shin-Ichi、Imamichi Yoko、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 9 ページ: e0223113-e0223113
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 116(41) 号: 41 ページ: 20689-20699
  • DOI: 10.1073/pnas.1902958116
  • NAID: 120007132272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuromelanin or DaT-SPECT: which is the better marker for discriminating advanced Parkinson's disease? (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, Hatano T, Kamagata K, Hori M, Mori A, Oji Y, Taniguchi D, Daida K, Shimo Y, Yanagisawa N, Nojiri S, Aoki S, Hattori N
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: 26 号: 11 ページ: 1408-1416
  • DOI: 10.1111/ene.14009
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of seral disease-specific alpha-synuclein seeds using IP-RT-QuIC (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥住文美、波田野 琢、松本弦、貫名信行、服部信孝
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Identification of disease-specific alpha-synuclein seeds in serum by IP-RT-QuIC (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, HatanoT. Hattori N
  • 学会等名: 第61回日本神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] シヌクレイノパチーの次世代標的 (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥住 文美, 波田野 琢, 貫名 信行, 服部 信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Parkinson’s disease-associated mutations of PLA2G6 alters the membrane dynamics and α-synuclein stability (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hatano T, Inoshita T, Fukushima-Shiba K, Koinuma T, Yamashita C, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 2019 International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] Serum non-mercaptalbumin as a potential biomarker in Parkinson’s disease and related disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Hatano T, Okuzumi A, Saiki A, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N
  • 学会等名: 2019 International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] PARK2の白質障害は酸化ストレスマーカーと関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 波田野 琢, 鎌形 康司, 濃沼 崇博, 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 堀 正明, 青木 茂樹, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] 拡散テンソル画像を用いたPARK2の白質変化について (2019)
  • 著者名/発表者名: 濃沼 崇博, 波田野 琢, 鎌形 康二, 奥住 文美, 森 聡生, 王子 悠, 堀 正明, 青木 茂樹, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] alpha-synucleinの伝播抑制因子の探索と複合療法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住 文美, 波田野 琢, 福原 武志, 常深 泰司, 貫名 信行, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] パーキンソン病関連疾患鑑別における脂肪酸β酸化変化のバイオマーカーとしての有効性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹重 遥香, 斉木 臣二, 藤巻 基紀, 波田野 琢, 石川 景一, 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 濃沼 崇博, 上野 真一, 今道 洋子, 野尻 宗子, 天羽 拓, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] MSAとPSPの血漿バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 聡生, 石川 景一, 斉木 臣二, 波田野 琢, 王子 悠, 奥住 文美, 藤巻 基紀, 濃沼 崇博, 上野 真一, 今道 洋子, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] パーキンソン病・PARK2患者におけるバイオマーカーとしての酸化型アルブミン測定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野 真一, 波田野 琢, 奥住 文美, 斉木 臣二, 王子 悠, 森 聡生, 濃沼 崇博, 藤巻 基紀, 安川 惠子, 矢冨 裕, 池田 均, 服部 信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] αシヌクレインシードのプリオン様伝播における神経回路を介した急速播種 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住文美, 波田野琢,服部信孝
  • 学会等名: カテコールアミンと神経疾患研究会2019
  • 招待講演
• [学会発表] 脳機能ミクロネットワークを介したアルファシヌクレインの伝播 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住文美, 波田野琢,服部信孝
  • 学会等名: これからのパーキンソン病を考える会
  • 招待講演
• [図書] Recent Findings and Imaging Technology to Evaluate the Possible Effect of Pre-Existing Nerve Injury and Neurological Symptoms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukio Imamura, Risa Yamano, Yuki Murakami, Ayami Okuzumi, Hisatake Matsumoto.
  • 総ページ数: 35
  • 出版者: Nova Science
  • ISBN: 9781536189148
• [図書] Clinical Neuroscience37 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥住 文美, 波田野 琢, 服部 信孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中外医学社