造血細胞移植の腸管免疫をToll様受容体で紐解く

• 研究課題/領域番号: 19K16965
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 内野 かおり 愛知医科大学, 医学部, 講師 (70714872)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: TLR / 造血細胞移植 / UNC93B1 / Toll様受容体 / 遺伝子多型 / 腸内細菌叢 / 同種細胞移植

研究開始時の研究の概要

腸内細菌叢と同種移植転帰との関連や、糞便移植の有用性を示唆する報告はあるが、機序の解明は進んでいない。研究代表者は、国内の同種移植約千例の臨床・遺伝学的情報と、実験的検証に基づき、「腸管上皮細胞・ホスト抗原提示細胞・ドナー白血球上のTLRが、腸内細菌叢の存在下で同種移植における腸管免疫を制御し、移植の成否に決定的役割を果たす」との仮説を着想した。本研究はこの仮説を検証するものである。本研究の成果により、移植後の合併症や再発リスクを統合的に減らすことができる。同種造血（幹）細胞移植医療のブレイクスルーにとどまらず、TLRがかかわる自己免疫疾患や感染症、がん、臓器移植診療への波及効果も期待される。

研究成果の概要

TLR関連分子であるUNC93B1の遺伝子多型が初めて造血細胞移植後転帰に関わることを明らかに論文発表した。移植患者の糞便から腸内細菌叢の多様性を解析し、移植前後で多様性がどの程度変化するかを解析したが、移植前後で有意な差は認められなかった。予想よりも糞便採取に同意が得られた患者数が少なく解析検体数が少ないことが原因と考えられ、今後も検体収集を継続し解析していきたいと考える。今後は収集した検体からTLRファミリー遺伝子多型を更に調べ、糞便採取から得られた腸内細菌叢のメタゲノム解析結果との関連や、生着・移植片対宿主病・感染症・再発・進行・生存を含む臨床データと関連を比較・検討する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Unc 93 homolog B1 (Unc93B1)はTLR7とTLR9を核酸認識の場に運搬し、免疫応答バランスに影響する重要なタンパク質であるが、このUNC93B1が造血細胞移植後転帰に関わることを今回初めて証明した。TLR関連遺伝子がTLRの免疫応答バランスに影響している可能性があり、同種移植に適切な免疫応答バランスがそれぞれのTLRごとに存在していると考えられた。TLR関連遺伝子多型の機能や免疫構築における役割が解明できれば、ドナー選定、予後予測、合併症予防に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Donor UNC-93 Homolog B1 genetic polymorphism predicts survival outcomes after unrelated bone marrow transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Vu Quang L, Mizuno S, Horio T, Yamamoto H, Hanamura I, Kodera Y, Luis Espinoza J, Onizuka M, Kashiwase K, Morishima Y, Fukuda T, Doki N, Miyamura K, Mori T, Morishita E, Nakao S, Takami A
  • 雑誌名: Genes and Immunity 巻: 24 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41435-021-00122-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable prognostic phenotype in myelodysplastic syndrome with der(1;7)(q10;p10) (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Horio, E. Morishita, S. Mizuno, K. Uchino, I. , J.L. Espinoza, Y. Morishima, Y. Kodera, M. Onizuka, K. Kashiwase, T. Fukuda, N. Doki, K. Miyamura, T. Mori, S. Nakao, A. Takami.
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 1 号: 2 ページ: 558-562
  • DOI: 10.1002/jha2.115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Donor Heme Oxygenase-1 Promoter Gene Polymorphism Predicts Survival after Unrelated Bone Marrow Transplantation for High-Risk Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Horio Tomohiro、Morishita Eriko、Mizuno Shohei、Uchino Kaori、Hanamura Ichiro、Espinoza J. Luis、Morishima Yasuo、Kodera Yoshihisa、Onizuka Makoto、Kashiwase Koichi、Fukuda Takahiro、Doki Noriko、Miyamura Koichi、Mori Takehiko、Nakao Shinji、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 2 ページ: 424-437
  • DOI: 10.3390/cancers12020424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DONOR UNC-93 HOMOLOG B1 GENETIC VARIATION PREDICTS SURVIVAL OUTCOMES AFTER UNRELATED BONE MARROW TRANSPLANTATION: PF756 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaori Uchino, Shohei Mizuno, Tomohiro Horio, Motonori Mizutani, Ichiro Hanamura, Lam Vu Quang, Yoshihisa Kodera, J. Luis Espinoza, Makoto Onizuka, Koichi Kashiwase, Yasuo Morishima, Takahiro Fukuda, Noriko Doki, Koichi Miyamura, Takehiko Mori, Eriko Morishita, Shinji Nakao, Akiyoshi Takami
  • 雑誌名: HemaSphere 巻: 2 ページ: 332-332
• [学会発表] 当院での銅欠乏症患者の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaori Uchino , Megumi Enomoto, Ayano Nakamura, Satsuki Murakami, Mineaki Goto3, Shohei Mizuno, Hidesuke Yamamoto, Masao Seto, Ichiro Hanamura, Akiyoshi Takami
  • 学会等名: 第21回日本検査血液学会学術集会
• [学会発表] Cytopenia associated with copper deficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaori Uchino , Megumi Enomoto, Ayano Nakamura, Satsuki Murakami, Mineaki Goto3, Shohei Mizuno, Hidesuke Yamamoto, Masao Seto, Ichiro Hanamura, Akiyoshi Takami
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Donor UNC-93 homolog B1 genetic variation predicts survival outcomes after unrelated bone marrow transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaori Uchino, Shohei Mizuno, Tomohiro Horio, Motonori Mizutani, Ichiro Hanamura, Lam Vu Quang, Yoshihisa Kodera, J. Luis Espinoza, Makoto Onizuka, Koichi Kashiwase, Yasuo Morishima, Takahiro Fukuda, Noriko Doki, Koichi Miyamura, Takehiko Mori, Eriko Morishita, Shinji Nakao, Akiyoshi Takami
  • 学会等名: 24th Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] 造血細胞移植におけるTLR関連遺伝子多型の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内野かおり、水野昌平、堀尾知弘、水谷元紀、中村文乃、髙杉壮一、花村一朗、Lam Vu Quang、小寺良尚、J. Luis Espinoza、鬼塚真仁、柏瀬貢一、森島泰雄、福田 隆浩、土岐典子、宮村耕一、森毅彦、森下英理子、中尾眞二、高見昭良
  • 学会等名: 第28回日本組織適合性学会
• [学会発表] Howell-Jolly body predicts functional hyposplenism: visiting old, learn new (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaori Uchino , Yuuya Nakagami, Megumi Enomoto, Soichi Takasugi, Satsuki Murakami, Hiroki Watanabe, Hiroshige Mikamo, Akiyoshi Takami
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会