自律神経障害を介した自己免疫性消化管運動障害の病態解明

• 研究課題/領域番号: 19K17012
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 富山大学 (2021-2024); 熊本大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 向野 晃弘 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (50754173)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 自己免疫性消化管運動障害 / 抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体 / マウスモデル / 抗体測定系 / 自律神経節アセチルコリン受容体抗体 / 動物モデル / 自律神経節アセチルコリン受容体

研究開始時の研究の概要

自己免疫性消化管運動障害は種々の自己抗体介在性の難治性消化管疾患で, 胃不全麻痺や慢性偽性腸閉塞症などの一部がこれに含まれる. 本症では自己免疫性自律神経障害の病原性自己抗体である抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体など複数の自己抗体が検出される．今回の研究では本症の症状，検査所見（自律神経機能，消化管検査），自己抗体プロファイル，治療を解析し，その臨床的特徴を把握する．また抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体陽性の本症症例血清IgG移送による動物モデルを作製し，抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体の病原性検証に取り組む．

研究成果の概要

我々は抗体の病原性を確かめるために，マウスを用いて自己免疫性消化管運動障害（AGID）の疾患移送モデルの作製を行った．ヒト自律神経節アセチルコリン受容体ペプチドの免疫により血圧低下，消化管障害（腸閉塞）などの自律神経障害が起こることを臨床的，病理学的にも確認した．研究成果を論文としてまとめ，Frontier Neuroscience誌にアクセプトされた．2024年には，機能性ディスペプシアや過敏性腸症候群患者においても，抗gAChR抗体が一因になっている可能性について学会報告し，論文としてまとめ，Journal of Personalized Medicine誌にアクセプトされた．

研究成果の学術的意義や社会的意義

AGIDの世界初のマウスモデルを樹立することができたことで，抗gAChR抗体がその病態に関わっていることが判明した．今後さらなる研究が進めば，診断基準の策定や，治療法確立につながる可能性がある．機能性ディスペプシアや過敏性腸症候群など精査をしても消化管には異常がみられないが，難治性の疾患においても，抗gAChR抗体が一因になっている可能性がわかったことで，この分野でのさらなる研究が進んでいくと思われる．

研究成果

• [雑誌論文] The Presence of Ganglionic Acetylcholine Receptor Antibodies in Sera from Patients with Functional Gastrointestinal Disorders: A Preliminary Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakane Shunya、Mukaino Akihiro、Okumura Yoshiaki、Hirosawa Hiroaki、Higuchi Osamu、Matsuo Hidenori、Kainuma Mosaburo、Nakatsuji Yuji
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 14 号: 5 ページ: 485-485
  • DOI: 10.3390/jpm14050485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of immunotherapy and Kampo medicines for a patient with autoimmune autonomic ganglionopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Mukaino Akihiro、Fujimoto Makoto、Kainuma Mosaburo、Nakane Shunya、Shimada Yutaka
  • 雑誌名: Traditional & Kampo Medicine 巻: 10 号: 1 ページ: 69-71
  • DOI: 10.1002/tkm2.1357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel murine model of autoimmune dysautonomia by α3 nicotinic acetylcholine receptor immunization (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa M, Nakane S, Ihara E, Tawara N, Ikeda H, Igarashi Y, Komohara Y, Takamatsu K, Ikeda T, Tomita Y, Murai S, Ando Y, Mukaino A, Ogawa Y, Ueda M.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 16 ページ: 1006923-1006923
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.1006923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between neurosarcoidosis with autonomic dysfunction and anti-ganglionic acetylcholine receptor antibodies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oishi M, Mukaino A, Kunii M, Saito A, Arita Y, Koike H, Higuchi O, Maeda Y, Abiru N, Yamaguchi N, Kawano H, Tsuiki E, Tanaka T, Matsuo H, Katsuno M, Tanaka F, Tsujino A, Nakane S
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 268 号: 11 ページ: 4265-4279
  • DOI: 10.1007/s00415-021-10551-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] gAChR antibodies in children and adolescents with acquired autoimmune dysautonomia in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa M, Watari M, Torii KI, Kuki I, Miharu M, Kawazu M, Mukaino A, Higuchi O, Maeda Y, Ikeda T, Takamatsu K, Tawara N, Nakahara K, Matsuo H, Ueda M, Takahashi T, Nakane S
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 8 号: 4 ページ: 790-799
  • DOI: 10.1002/acn3.51317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behçet's Disease with Severe Autonomic Disorders Developing after Herpes Zoster (2020)
  • 著者名/発表者名: Koto S, Umeda M, Kawano H, Endo Y, Shimizu T, Koga T, Ichinose K, Nakamura H, Mukaino A, Higuchi O, Nakane S, Kawakami A.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 8 ページ: 1099-1104
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3954-19
  • NAID: 130007831763
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-04-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoimmune gastrointestinal dysmotility: the interface between clinical immunology and neurogastroenterology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakane S, Mukaino A, Ihara E, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Immunol Med. 巻: 1 号: 2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/25785826.2020.1797319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antibodies to the α3 subunit of the ganglionic-type nicotinic acetylcholine receptors in patients with autoimmune encephalitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa M, Mukaino A, Kimura A, Nagasako Y, Kitazaki Y, Maeda Y, Higuchi O, Takamatsu K, Watari M, Yoshikura N, Ikawa M, Sugimoto I, Sakurai Y, Matsuo H, Ando Y, Shimohata T, Nakane S.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 349 ページ: 577399-577399
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ganglionic Acetylcholine Receptor Antibodies and Autonomic Dysfunction in Autoimmune Rheumatic Diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Mukaino A, Takamatsu K, Tsuboi H, Higuchi O, Nakamura H, Abe S, Ando Y, Matsuo H, Nakamura T, Sumida T, Kawakami A, Nakane S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 4 ページ: 1332-1332
  • DOI: 10.3390/ijms21041332
  • NAID: 120007132699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detecting gastrointestinal manifestations in patients with systemic sclerosis using anti-gAChR antibodies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakane S, Umeda M, Kawashiri SY, Mukaino A, Ichinose K, Higuchi O, Maeda Y, Nakamura H, Matsuo H, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 22 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s13075-020-2128-z
  • NAID: 120006988287
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comprehensive analysis of the clinical characteristics and laboratory features in 179 patients with autoimmune autonomic ganglionopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakane S, Mukaino A, Higuchi O, Yasuhiro M, Takamatsu K, Yamakawa M, Watari M, Tawara N, Nakahara KI, Kawakami A, Matsuo H, Ando Y.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 108 ページ: 102403-102403
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 機能性消化管障害における抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体の検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘
  • 学会等名: 日本神経免疫学会総会
• [学会発表] 「伝統医学を科学する」自己抗体が引き起こす自律神経障害 自己免疫性自律神経節障害と漢方医学との接点 (2023)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘
  • 学会等名: 第13回日本中医薬学学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性自律神経節障害における免疫治療の効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林俊行
  • 学会等名: 第34回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 自己免疫性自律神経節障害症例における対症療法の効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林俊行
  • 学会等名: 第34回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 自己免疫性自律神経節障害の病態と免疫治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘
  • 学会等名: 第43回日本アフェレシス学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体におけるIgGサブクラスの検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘，山川誠，樋口理，松尾秀徳，中根俊成
  • 学会等名: 第33回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 本邦の自己免疫性消化管障害の臨床的特徴 (2020)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘
  • 学会等名: 第62回日本平滑筋学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 本邦における自己免疫性自律神経節障害の臨床的特徴の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘, 中根俊成，渡利茉里, 樋口理，山川誠, 前田泰宏, 高松孝太郎，松尾秀徳，安東由喜雄
  • 学会等名: 第60回日本神経学会総会
• [学会発表] 過敏性腸症候群, 機能性ディスペプシアに潜む抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘，中根俊成，樋口理，前田泰宏，山川誠，髙松孝太郎，松尾秀徳
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 過敏性腸症候群, 機能性ディスペプシアに潜む抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘, 中根俊成，樋口理, 前田泰宏, 山川誠, 高松孝太郎, 松尾秀徳
  • 学会等名: 第72回日本自律神経学会総会
• [学会発表] 過敏性腸症候群, 機能性ディスペプシアに潜む抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向野晃弘, 中根俊成，樋口理, 前田泰宏, 山川誠, 高松孝太郎, 松尾秀徳
  • 学会等名: 第2回起立不耐症研究会