パーキンソン病はリソソーム病か？大規模臨床的・遺伝学的アプローチ

• 研究課題/領域番号: 19K17047
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大垣 光太郎 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (20459035)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2020年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 遺伝子 / リソソーム病 / 神経科学 / 次世代シーケンサー / 脳神経内科 / 神経内科

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病(PD)の病態解明を目的とした原因遺伝子の同定は当該研究領域に飛躍的な進歩をもたらしたが、遺伝子スクリーニングでは陽性率は高々25％内外で未だ変異が決定されていない症例が殆どである。近年リソソーム病(Lysosomal storage disorders: LSD)の1つであるゴーシェ病を引き起こすGBA遺伝子がPDの最も重要なリスク感受性遺伝子の１つとして報告され、GBAの病態に沿ったプレシジョンメディスンの開発に繋がっている。申請者は家族性PDの大規模サンプルにて54のLSD原因遺伝子を網羅的に解析し、更なる新規PD関連遺伝子を単離し、PD病態解明を目指すことをゴールとする。

研究成果の概要

Discovery stageとして、家族性パーキンソン病(PD)300例、孤発性PD100例、健常コントロール200例を用いて54のリソソーム病 (LSD) 遺伝子をターゲットシーケンスで網羅的に解析した。得られた遺伝子情報の中から、家族性PD患者群・孤発性PD患者群に共通する遺伝子変異を抽出し、健常コントロール群との統計解析・パブリックデータベースの遺伝子情報を用いた解析も追加し、新規原因遺伝子候補・感受性遺伝子候補の絞り込みを行っている。今後、Replication stageの遺伝子解析を追加し、新規PD関連遺伝子を単離し、論文発表を進めていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規原因遺伝子候補・感受性遺伝子単離後は、細胞実験・動物実験などの機能解析を進めリソソーム機能障害を治療ターゲットとした創薬を目指すのみならず、リソソーム病のような代謝性疾患ではenzyme replacement therapyが可能でありプレシジョンメディスンの開発を目指すことが可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluating the impact of adjunctive istradefylline on the cumulative dose of levodopa-containing medications in Parkinson’s disease: study protocol for the ISTRA ADJUST PD randomized, controlled study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatano T、Kano O、Sengoku R、Yoritaka A、Suzuki K、Nishikawa N、Mukai Y、Nomura K、Yoshida N、Seki M、Matsukawa M K、Terashi H、Kimura K、Tashiro J、Hirano S、Murakami H、Joki H、Uchiyama T、Shimura H、Ogaki K、Fukae J、Tsuboi Y、Takahashi K、Yamamoto T、Yanagisawa N、Nagayama H
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 22 号: 1 ページ: 71-71
  • DOI: 10.1186/s12883-022-02600-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigating the efficacy and safety of elobixibat, an ileal bile acid transporter inhibitor, in patients with Parkinson’s disease with chronic constipation: a multicentre, placebo-controlled, randomised, double-blind, parallel-group study (CONST-PD) (2022)
  • 著者名/発表者名: Taku Hatano, Genko Oyama, Yasushi Shimo, Kotaro Ogaki, Noriko Nishikawa, Jiro Fukae, Ryota Nakamura, Naohide Kurita, Taiji Tsunemi, Yutaka Oji, Shinji Saiki, Kenya Nishioka, Haruka Takeshige-Amano, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 12 号: 2 ページ: e054129-e054129
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-054129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An 88-year-old woman with acute disseminated encephalomyelitis following messenger ribonucleic acid-based COVID-19 vaccination (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Mai、Ogaki Kotaro、Nakamura Ryota、Kado Eriko、Nakajima Sho、Kurita Naohide、Watanabe Masao、Yamashiro Kazuo、Hattori Nobutaka、Urabe Takao
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 25 ページ: 100381-100381
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2021.100381
  • 査読あり
• [雑誌論文] The East Asian Parkinson Disease Genomics Consortium (2021)
  • 著者名/発表者名: Mok Kin Y、、、Funayama Manabu、、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Neurology 巻: 20 号: 12 ページ: 982-982
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(21)00373-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hashimoto's encephalopathy with gait disturbance caused by sensory ganglionopathy: A case report and review of the literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimada Tomoyo、Nakajima Sho、Nakamura Ryota、Kurita Naohide、Ogaki Kotaro、Watanabe Masao、Yamashiro Kazuo、Urabe Takao
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 25 ページ: 100370-100370
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2021.100370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commentary: Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus and Myasthenia Gravis Comorbid Status with Thymoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Balint Bettina、Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Daida Kensuke、Nishimaki Takayasu、Ando Maya、Kawajiri Sumihiro、Wada Ryo、Noda Kazuyuki、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki、Barsottini Orlando
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: 8 号: S1
  • DOI: 10.1002/mdc3.13303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus and Myasthenia Gravis Comorbid Status with Thymoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Daida Kensuke、Nishimaki Takayasu、Ando Maya、Kawajiri Sumihiro、Wada Ryo、Noda Kazuyuki、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: 8 号: S1
  • DOI: 10.1002/mdc3.13293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronuclear and Neuromelanin‐Sensitive Imaging for Acquired Hepatocerebral Degeneration with Parkinsonism (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Mori Yuko、Kamo Hikaru、Uchiyama Akira、Kamagata Koji、Nagaoka Masanori、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: 8 号: 3 ページ: 464-468
  • DOI: 10.1002/mdc3.13166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] プレシジョンメディスンの現状と展望, シンポジウム5: Parkinson 病の新規薬物療法:最新の動向と展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎, 服部信孝
  • 雑誌名: 神経治療 巻: 38 ページ: 330-335
  • 査読あり
• [雑誌論文] The identified clinical features of Parkinson's disease in homo-, heterozygous and digenic variants of PINK1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Daida Kensuke、Ikeda Aya、et al.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 97 ページ: 3301-3301
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.06.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkinson’s disease: deep learning with a parameter-weighted structural connectome matrix for diagnosis and neural circuit disorder investigation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasaka Koichiro、Kamagata Koji、Ogawa Takashi、Hatano Taku、Takeshige-Amano Haruka、Ogaki Kotaro、Andica Christina、Akai Hiroyuki、Kunimatsu Akira、Uchida Wataru、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki、Abe Osamu
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: Online ahead of print. 号: 9 ページ: 1451-1462
  • DOI: 10.1007/s00234-021-02648-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Somnolence Preceded the Development of a Subthalamic Lesion in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Ogaki Kotaro、Hayashida Arisa、Ando Maya、Yokoyama Kazumasa、Noda Kazuyuki、Kanbayashi Takashi、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 4 ページ: 577-579
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2947-19
  • NAID: 130007798428
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroimaging evaluation and successful treatment by using directional deep brain stimulation and levodopa in a patient with GNAO1-associated movement disorder: A case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yuri、Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Kamo Hikaru、Sukigara Tomomi、Kitahara Eriko、Izawa Nana、Iwamuro Hirokazu、Oyama Genko、Kamagata Koji、Hatano Taku、Umemura Atsushi、Kosaki Rika、Kubota Masaya、Shimo Yasushi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 411 ページ: 116710-116710
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced diffusion magnetic resonance imaging in patients with Alzheimer's and Parkinson's diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamagata Koji、Andica Christina、Hatano Taku、Ogawa Takashi、Takeshige-Amano Haruka、Ogaki Kotaro、Akashi Toshiaki、Hagiwara Akifumi、Fujita Shohei、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 15 号: 9 ページ: 1590-1590
  • DOI: 10.4103/1673-5374.276326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characterization of patients with leucine-rich repeat kinase 2 genetic variants in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Y、Ikeda A、Yoshino H、Oyama G、Kitani M、Daida K、Hayashida A、Ogaki K、Yoshida K、Kimura T、Nakayama Y、Ito H、Sugeno N、Aoki M、Miyajima H、Kimura K、Ueda N、Watanabe M、Urabe T、Takanashi M、Funayama M、Nishioka K、Hattori N
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: ー 号: 9 ページ: 771-781
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0772-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesial Frontal Lobe Infarction Presenting as Pisa Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Noda Kazuyuki、Ando Maya、Jo Takayuki、Hattori Anri、Ogaki Kotaro、Sugiyama Mizuho、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 29 号: 8 ページ: 104882-104882
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel GFAP p.Glu206Ala Mutation in Alexander Disease with Decreased Dopamine Transporter Uptake (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Ishiguro Mayu、Ando Maya、Yoshida Tomokatsu、Noda Kazuyuki、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: 7 号: 6 ページ: 720-722
  • DOI: 10.1002/mdc3.12998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Disease-Associated Variants by Targeted Gene Panel Resequencing in Parkinson's Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Funayama Manabu、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Hayashida Arisa、Ikeda Aya、Ogaki Kotaro、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 11 ページ: 576465-576465
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.576465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain White-Matter Degeneration Due to Aging and Parkinson Disease as Revealed by Double Diffusion Encoding (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamiya Kouhei、Kamagata Koji、Ogaki Kotaro、Hatano Taku、Ogawa Takashi、Takeshige-Amano Haruka、Murata Syo、Andica Christina、Murata Katsutoshi、Feiweier Thorsten、Hori Masaaki、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 14 ページ: 584-510
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.584510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel GFAP p. Glu206Ala mutation in Alexander disease with decreased dopamine transporter uptake (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ogawa, Kotaro Ogaki, Mayu Ishiguro, Maya And, Tomokatsu Yoshida, Kazuyuki Noda, Nobutaka Hattori, Yasuyuki Okuma. Novel GFAP p. Glu206Ala mutation in Alexander disease with decreased dopamine transporter uptake.
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: ー
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MR biomarkers of degenerative brain disorders derived from diffusion imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Andica Christina、Kamagata Koji、Hatano Taku、Saito Yuya、Ogaki Kotaro、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: ー 号: 6 ページ: 1620-1636
  • DOI: 10.1002/jmri.27019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilateral thigh compartment syndromes from extended sitting with forward bending. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Tsunemi T, Hattori A, Nakazato-Taniguchi T, Yasuhara H, Ogaki K, Hattori N
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 5868 ページ: 30213-9
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Detection of genetic modifiers in PRKN, (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Hirofumi Nakaoka, Kensuke Daida, Arisa Hayashid, a, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Ituro Inoue, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: 第14回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス 福岡
• [学会発表] Searching for genetic modifiers of PRKN (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Hirofumi Nakaoka, Kensuke Daida, Arisa Hayashid, a, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Ituro Inoue, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Detection of genetic modifiers in PRKN (2021)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎、中岡博史、代田健祐、林田有紗、池田彩、李元哲、吉野浩代、舩山学、西岡健弥、井ノ上 逸朗、服部信孝
  • 学会等名: 第14回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] プレシジョンメディシスンに遺伝子診断は必要か (2020)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎 服部信孝
  • 学会等名: 高松国際パーキンソン病シンポジウム 2020
• [学会発表] Searching for genetic modifiers in PRKN (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Hirofumi Nakaoka, Kensuke Daida, Arisa Hayashida, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Ituro Inoue, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] プレシジョンメティスンの現状と展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎 服部信孝
  • 学会等名: 第38回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] Detection of genetic modifiers in parkin (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Hirofumi Nakaoka, Kensuke Daida, Arisa Hayashida, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Ituro Inoue, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Genetic analyses of HTRA1 and CTSA in Japanese patients with cerebral small vessel disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Kamo, Silvio A. Conedera, Kotaro Ogaki, Kensuke Daida, Yuanzhe Li, Masuo Funabashi, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Genotype-phenotype correlation of LRP10 mutations among familial Parkinson's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Daida, Yuanzhe Li, Manabu Funayama, Kotaro Ogaki, Hiroyo Yoshino, Akio Kikuchi, Fumitaka Hasegawa, Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] nalysis of intronic region of PRKN in PD with heterozygous PRKN mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎、中岡博史、代田健祐、林田有紗、池田彩、李元哲、吉野浩代、舩山学、西岡健弥、井ノ上 逸朗、服部信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [図書] 遺伝性パーキンソン病の研究から目指す治療法開発, 順天堂大脳神経内科ではこうしている 最新 パーキンソン病診療【電子版付】 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784949502
• [図書] 遅発性ジスキネジア［私の治療］週刊日本医事新報 5010号 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎 服部信孝
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本医事新報
• [図書] 遅発性ジスキネジア［私の治療］ (2020)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎, 服部信孝
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] Parkinson病及び関連疾患の治療の進歩 2018. 神経治療36: 1-4, 2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎, 服部信孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本神経治療学会
• [図書] パーキンソン病. 希少疾病ライブラリ (2019)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎, 服部信孝
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 株式会社ケアネット