統合失調症患者末梢血DNAを用いたセロトニントランスポーター遺伝子のメチル化解析

• 研究課題/領域番号: 19K17056
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池亀 天平 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00836736)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: セロトニントランスポーター / エピジェネティクス / 統合失調症 / 双極性障害 / DNAメチル化 / レポーターアッセイ / コモンマーモセット / SLC6A4 / DNA methylation / schizophrenia

研究開始時の研究の概要

DNAメチル化は「塩基配列の変化を伴わない遺伝子発現調節機構」として知られ、環境要因が生命現象に及ぼす様々な影響を分子レベルで説明しうる概念として注目されている。本研究ではヒトの情動行動に関与するセロトニントランスポーター遺伝子（SLC6A4）のDNAメチル化状態が、統合失調症患者においてどの様に変化しているかを大規模な末梢血試料を用いた症例対照研究により検証する。更に培養細胞を用いた遺伝子発現解析と脳画像データ解析により、DNAメチル化の機能的役割、抗精神病薬の影響、および脳構造との関連についても検討を行い、診断方法や治療薬への応用の可能性を探る。

研究成果の概要

申請者は、本研究課題においてSLC6A4のDNAメチル化部位群(CpG island)近傍領域(CpG island shore)に存在する1カ所のCpG部位(CpG3)が精神状態を反映し脳構造との相関を示すこと、5-HTTLPRのgenotypeと相互作用すること、CpG3を人工的にメチル化させると転写活性を完全に抑制できることを明らかにしており、同部位がSLC6A4のDNAメチル化状態をsurrogateできる機能的マーカーであると考えられる(Ikegame et al., Schizophr Bull 2020)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

精神疾患の発症予測や診断を定義する客観的指標は現在まで開発はされておらず、バイオマーカー研究は依然として生物学的精神医学研究における重要な課題である。本研究は網羅的DNAメチル化解析に基づき見出された、セロトニントランスポーター遺伝子(SLC6A4)の発現制御領域のメチル化状態が精神状態により変化し、更に特定の脳部位体積と相関する事を見出した。SLC6A4のDNAメチル化状態と脳機能の関連を示唆した先行研究は存在するが、本研究のように対象となるCpG部位を特定した研究はなく、その点は本研究の学術的成果といえる。本研究をより発展することにより臨床応用可能なバイオマーカーの開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and functional characterization of the extremely long allele of the serotonin transporter-linked polymorphic region. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Ikegame T, Hidaka Y, Nakachi Y, Murata Y, Watanabe R, Sugawara H, Asai T, Kiyota E, Saito T, Ikeda M, Sasaki T, Hashimoto M, Ishikawa T, Takebayashi M, Iwata N, Kakiuchi C, Kato T, Kasai K, Bundo M, Iwamoto K
  • 雑誌名: Transl Psychiatry. 巻: 11;11(1) 号: 1 ページ: 119-119
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01242-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoter Activity-Based Case-Control Association Study on SLC6A4 Highlighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volume in Male Patients With Schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 46 号: 6 ページ: 1577-1586
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患とエピジェネティクス─セロトニントランスポーターの大規模DNA メチル化解析からの考察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩本和也, 池亀天平, 文東美紀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 1212-1215
• [学会発表] Identification of novel serotonin transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR) in SLC6A4 gene using a large-scale genomic sample (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Ikegame, Y. Hidaka, Y. Nakachi, Y. Murata, R. Watanabe, H. Sugawara, T. Asai, E. Kiyota, T. Saito, M. Ikeda, T. Sasaki, M. Hashimoto, M. Takebayashi, N. Iwata, K. Kasai, M. Bundo, K. Iwamoto
  • 学会等名: CINP 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 多数例ゲノムサンプルを用いたSLC6A4における新規5-HTTLPRの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池亀天平
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会