PDE10Aイメージングを用いた多次元画像研究による統合失調症圏の層別化

• 研究課題/領域番号: 19K17101
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 京都大学 (2020-2022); 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 (2019)
• 研究代表者: 久保田 学 京都大学, 医学研究科, 助教 (30760368)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 統合失調症 / ホスホジエステラーゼ / PDE10A / PET / MRS / striatum / cognition / [18F]MNI659 / phosphodiesterase / 陽電子放出断層撮像

研究開始時の研究の概要

脳内ドーパミン神経伝達の異常は、統合失調症の病態生理の中核をなす。ホスホジエステラーゼ10A (PDE10A)はドーパミンの働きを制御する細胞内酵素であり、過去の研究から統合失調症の病態に深く関わると考えられている。本研究では、統合失調症患者を対象としてPDE10Aを標的とした陽電子放射断層撮像(PET撮像)を中心に、 各種画像検査、臨床症状および認知機能の評価を組み合わせて健常者と比較する。本研究により、PDE10Aの状態をもとにした統合失調症の病態解明および疾患層別化、将来的な新規治療法の確立につながることが期待される。

研究成果の概要

統合失調症群および比較対照群に対してホスホジエステラーゼ 10A (PDE10A)リガンド[18F]MNI659を用いたPET撮像・定量解析を行った。またPDE10Aリガンド結合能とグルタミン酸量（MRS）および認知機能との相関を調べた。結果、PDE10Aリガンド結合能に関して診断の主効果がみられ、統合失調症群では線条体機能的下位領域における結合能が高くなっている可能性が示唆された。この結合能はグルタミン酸量とは有意な相関を示さず、また対照群で見られたこの結合能と認知機能との相関は統合失調症群では見られなかった。本結果から、統合失調症の病態にPDE10Aの状態が関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PDE10Aはドーパミン制御機構を担う細胞内酵素であり、その阻害薬は統合失調症の創薬ターゲットの一つとなっている。しかしこれまで統合失調症患者の生体脳におけるPDE10Aの状態や分布を調べた研究はほとんど存在しなかった。本研究により、統合失調症の病態にPDE10Aの状態変化が関与することが示された。この結果は統合失調症の病態理解および統合失調症をはじめとする精神疾患の新規治療戦略構築に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Positron Emission Tomography Assessments of Phosphodiesterase 10A in Patients With Schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota Manabu、Takahata Keisuke、Matsuoka Kiwamu、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Tagai Kenji、Tarumi Ryosuke、Suzuki Hisaomi、Kurose Shin、Nakajima Shinichiro、Shiwaku Hiroki、Seki Chie、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Takahashi Hidehiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: ー 号: 3 ページ: 688-696
  • DOI: 10.1093/schbul/sbac181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A first-in-human study of 11C-MTP38, a novel PET ligand for phosphodiesterase 7 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Manabu、Seki Chie、Kimura Yasuyuki、Takahata Keisuke、Shimada Hitoshi、Takado Yuhei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Okada Maki、Kikuchi Tatsuya、Ichise Masanori、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 41 号: 11 ページ: 2928-2943
  • DOI: 10.1177/0271678x211004150
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between regional gray matter volumes and dopamine D2 receptor and transporter in living human brains (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurose Shin、Kubota Manabu、Takahata Keisuke、Yamamoto Yasuharu、Fujiwara Hironobu、Kimura Yasuyuki、Ito Hiroshi、Takeuchi Hiroyoshi、Mimura Masaru、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Human Brain Mapping 巻: - 号: 12 ページ: 4048-4058
  • DOI: 10.1002/hbm.25538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential associations of dopamine synthesis capacity with the dopamine transporter and D2 receptor availability as assessed by PET in the living human brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yasuharu、Takahata Keisuke、Kubota Manabu、Takano Harumasa、Takeuchi Hiroyoshi、Kimura Yasuyuki、Sano Yasunori、Kurose Shin、Ito Hiroshi、Mimura Masaru、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: NeuroImage 巻: 226 ページ: 117543-117543
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2020.117543
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-Contrast In Vivo Imaging of Tau Pathologies in Alzheimer’s and Non-Alzheimer’s Disease Tauopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C, Takado Y, Shinotoh H, Sano Y, Yamamoto Y, Matsuoka K, Takuwa H, Shimojo M, (24人省略), Shimada H.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 号: 1 ページ: 42-58
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.09.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment effects on neurometabolite levels in schizophrenia: A meta-analysis dataset of proton magnetic resonance spectroscopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Manabu、Moriguchi Sho、Takahata Keisuke、Nakajima Shinichiro、Horita Nobuyuki
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 31 ページ: 105862-105862
  • DOI: 10.1016/j.dib.2020.105862
  • NAID: 120006956392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment effects on neurometabolite levels in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy studies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota, Sho Moriguchi, Keisuke Takahata, Shinichiro Nakajima, Nobuyuki Horita
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: - ページ: 122-132
  • DOI: 10.1016/j.schres.2020.03.069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overlapping but Asymmetrical Relationships Between Schizophrenia and Autism Revealed by Brain Connectivity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Yoshihara, Giuseppe Lisi, Noriaki Yahata, Junya Fujino, Yukiko Matsumoto, Jun Miyata, Gen-Ichi Sugihara, Shin-Ichi Urayama, Manabu Kubota et al.
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 4 号: 5 ページ: 1210-1218
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High-contrast in-vivo imaging of tau pathologies in Alzheimer’s disease and non-Alzheimer’s disease tauopathies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tagai*, Maiko Ono*, Manabu Kubota*, et al. (*co-first authors)
  • 雑誌名: medRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.03.05.20028407
  • 国際共著
• [学会発表] Positron emission tomography assessments of phosphodiesterase 10A in patients with schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota, Keisuke Takahata, Kiwamu Matsuoka, Yasunori Sano, Yasuharu Yamamoto, Kenji Tagai, Ryosuke Tarumi, Hisaomi Suzuki, Shin Kurose, Shinichiro Nakajima, Hiroki Shiwaku, Chie Seki, Kazunori Kawamura, Ming-Rong Zhang, Hidehiko Takahashi, Yuhei Takado, Makoto Higuchi
  • 学会等名: Annual meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] PETを用いた統合失調症患者におけるホスホジエステラーゼ10A（PDE10A）の評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保田学, 高畑圭輔, 松岡究, 佐野康徳, 山本保天, 互健二, 垂水良介, 鈴木寿臣, 黒瀬心, 中島振一郎, 塩飽裕紀, 関千江, 河村和紀, 張明栄, 髙橋英彦, 高堂裕平, 樋口真人
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会年会・第32回日本臨床精神神経薬理学会年会・第52回日本神経精神薬理学会年会・第6回日本精神薬学会総会 4学会合同年会（BPCNPNPPP4学会合同年会）
• [学会発表] 線条体ドーパミン機能に着目した統合失調症の病態理解 -PET研究の知見を中心に- (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保田学
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会年会・第32回日本臨床精神神経薬理学会年会・第52回日本神経精神薬理学会年会・第6回日本精神薬学会総会 4学会合同年会（BPCNPNPPP4学会合同年会）
• [学会発表] ヒト生体脳の標的分子可視化技術に基づく精神神経疾患の新規治療戦略（学術奨励賞受賞講演） (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田学
  • 学会等名: 第51回日本神経精神薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 食事およびグルコース摂取に伴う脳内グルタミン酸の動的変化：ヒトおよび動物における生体内マルチモーダル評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田学、木村泰之、下條雅文、高堂裕平、Joao M.N. Duarte、田桑弘之、関千江、島田斉、高畑圭輔、北村聡一郎、森口翔、互健二、小畠隆行、中原仁、冨田裕、徳永正希、前田純、市瀬正則、須原哲也、樋口真人
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会年会合同年会(BPNP2021)
• [学会発表] ホスホジエステラーゼ７の新規PETリガンド、11C-MTP38を用いたfirst in human試験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田学、関千江、木村泰之、高畑圭輔、島田斉、高堂裕平、松岡究、互健二、佐野康徳、山本保天、岡田真希、菊池達矢、市瀬正則、河村和紀、張明栄、樋口真人
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会年会合同年会(BPNP2021)
• [学会発表] 統合失調症において治療が脳内代謝物におよぼす影響についての検討：MRS研究の系統的レビューとメタ解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田学、森口翔、高畑圭輔、中島振一郎、堀田信之
  • 学会等名: 第15回統合失調症学会
• [学会発表] A first-in-human study of [11C]MTP38, a novel PET ligand for phosphodiesterase 7. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Seki C, Kimura Y, Takahata K, Shimada H, Takado Y, Matsuoka K, Tagai K, Sano Y, Yamamoto Y, Kikuchi T, Ichise M, Kawamura K, Zhang MR, Higuchi M
  • 学会等名: CINP 2021 Virtual World Congress; 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment effects on neurometabolite levels in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy studies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota et al.
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Tau accumulation and metabotropic glutamate receptor subtype 5 binding in patients with frontotemporal lobar degeneration: A PET study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota et al.
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Alterations of central metabotropic glutamate receptor 5 binding and glutamate concentrations by food intake (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota et al.
  • 学会等名: 14th World Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] PET and MRI imaging in schizophrenia: How can we preserve cognition in schizophrenia? (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota
  • 学会等名: 14th World Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Progressive brain change and its association with IQ change in schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota
  • 学会等名: 14th World Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] 統合失調症の脳構造および分子神経基盤に関する統合的画像研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保田 学
  • 学会等名: 第 41回日本生物学的精神医学会 若手研究者育成プログラム
• [図書] 『統合失調症治療の新たなストラテジー 第２版』「Part 2-4. 画像からみた統合失調症の脳機能」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保田 学
  • 出版者: 先端医学社