統合失調症新規病態仮説「脂質生合成代謝異常－脳梁形成・機能不全仮説」の検証と応用

• 研究課題/領域番号: 19K17122
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 島本 知英 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 訪問研究員 (90755117)
• 研究期間 (年度): 2019-02-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 統合失調症 / 死後脳 / 脳梁 / マウス行動解析 / 脂質代謝 / 脂質 / 転写因子

研究開始時の研究の概要

統合失調症の重要な臨床所見の一つとして「脳梁のサイズやミエリン構造の変化」が注目されているが、その根底にある分子的機構については未解明である。研究代表者はこれまでに統合失調症患者死後脳（脳梁部位）において、特定の脂質の含量低下や脂質生合成代謝関連遺伝子の発現低下がみられることを発見した。このことから、本研究では、新規に立案した「脂質生合成代謝異常-脳梁形成・機能不全仮説（脂質生合成代謝パスウェイの異常が、統合失調症患者で観察される脳梁のサイズや構造異常の原因に関与するという仮説）」を、多角的な側面から検証・深化させることで、未だ不明な統合失調症発症・病態メカニズムの解明を目指す。

研究成果の概要

本研究では、統合失調症新規病態仮説「脂質生合成代謝異常－脳梁形成・機能不全仮説」の検証を目指した。ヒト死後脳解析より、統合失調症患者の脳梁では複数の脂質代謝関連遺伝子や転写因子、ミクログリアマーカーの発現が変動していることがわかった。さらに、変動がみられたいくつかの脂質代謝関連遺伝子や転写因子の上流に、転写因子NFATC2が位置することを予測した。また、新規に作成したNfatc2 KOマウスは一部の統合失調症様行動異常を示した。これらのことから、NFATC2を起点とした遺伝子ネットワークとミクログリアの異常が関連した脂質組成変化が、統合失調症病態の形成に関与する可能性が高まった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、脳梁における脂質代謝に着目し、統合失調症患者でみられる脳梁のサイズやミエリン構造・機能の変化が起こる分子メカニズムを理解することを目指した。本研究により、NFATC2を起点とした遺伝子ネットワークとミクログリアの異常が関連した脂質組成変化が、統合失調症病態の形成に関与する可能性を見出した。この発見は、一部の統合失調症患者で観察される白質病変の原因となるメカニズムの理解に役立つもので、将来的に転写因子をターゲットとした新たな治療法開発の切り口になると期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide M, et al. .... Kimura H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 11(12) 号: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • NAID: 120007132855
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation of betaine as a novel psychotherapeutic for schizophrenia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Balan S, Toyoshima M, Maekawa M, Ohba H, Watanabe A, Iwayama Y, Fujita Y, Tan Y, Hisano Y, Shimamoto-Mitsuyama C, Nozaki Y, Esaki K, Nagaoka A, Matsumoto J, Hino M, Mataga N, Hayashi-Takagi A, Hashimoto K, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 45 ページ: 432-446
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.05.062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Altered lipid metabolism of the corpus callosum of patients with schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Chie Shimamoto-Mitsuyama, Kayoko Esaki, Tetsuo Ohnishi, Motoko Maekawa, Yoshimi Iwayama, Shabeesh Balan, Brian Dean and Takeo Yoshikawa
  • 学会等名: 6th Congress of AsCNP
  • 国際学会 / 招待講演