食道癌のCRT後再発の遺伝的機序解明とパネルによるctDNA評価法の実装性の検討

• 研究課題/領域番号: 19K17202
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 本村 有史 九州大学, 大学病院, 助教 (00826365)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 化学放射線治療 / 抵抗性特異的癌遺伝子変異 / リキッドバイプシー / リキッドバイオプシー / 化学放射線療法 / 抵抗性群特異的変異遺伝子 / NOTCH1 / 放射線化学療法 / Liquid biopsy / ctDNA / 食道がん / 食道癌 / ctDNA評価法

研究開始時の研究の概要

食道扁平上皮癌に対する化学放射線療法(CRT)は標準治療であるが、予後は不良で再発も多い。再発を予測する確立されたバイオマーカーはなく、治療の個別化や再発リスクに応じた治療戦略の検討も困難である。近年我々は、進行大腸癌の原発巣内における遺伝子変異の多様性を明らかにした。食道癌でも、単一腫瘍内の多様なサブクローンのうち特定のものが治療に耐え再発に至ると予想される。再発に関わる遺伝子変異の同定が望まれるが、通常の生検は腫瘍の部分的な評価に過ぎず、少ないサブクローンは物理的に評価困難である。この克服に向け、癌細胞から血中に漏出する循環腫瘍DNAを用いた腫瘍の包括的評価が見込まれる。

研究成果の概要

食道扁平上皮癌の化学放射線治療抵抗性をもたらす遺伝子異常を、サブクローンを含めて包括的評価すべくリキッドバイオプシーにおける循環腫瘍DNAを用いた評価の前検討として。感受性群特異的変異遺伝子(EP300 など)と抵抗性群特異的変異遺伝子(NOTCH1等)を同定し、さらに食道癌CRT後の再発ではMYCの増幅がfounderイベントであることを報告した(Hirata H, Motomura Y. et al. Cancer Res, 2021) また免疫微小環境に着目し、感受性群と非感受性群でのRNA-seq解析では治療抵抗性群で免疫チェックポイントや免疫疲弊に関わる遺伝子の発現変動を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

切除不能食道癌に対して、化学放射線治療は確立された治療ではあるものの再発する症例も多く、未だに予後不良である。今回の食道癌の遺伝子解析の結果、MYC遺伝子の遺伝子増幅が治療抵抗性につながる原因として明らかになった。RNA発現解析では、免疫チェックポイント関連遺伝子の遺伝子発現レベルによって、治療の効果が分かれる可能性が示され、免疫チェックポイント阻害薬など、免疫を標的とした治療の有効性について検討する一助となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113(1) 号: 1 ページ: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Evolving Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Under Chemoradiotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirata H,...Masuda T, Saito T, Kageyama SI, Motomura Y, Ito S, Yoshitake T, Tsurumaru D, Nishimuta Y, Yokoyama A, Hasegawa T, Chiba K, Shiraishi Y, Du J, Miura F, Morita M, Toh Y, Hirakawa M, Shioyama Y, Ito T, Akimoto T, Miyano S, Shibata T, Mori M, Suzuki Y, Ogawa S, Ishigami K, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 81(19) 号: 19 ページ: 4926-4938
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-0653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Radiology- and gene-based risk stratification in small renal cell carcinoma: A preliminary study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takao S, Ushijima Y, Motomura Y, Sakamoto K, Hirakawa M, Nishie A, Mimori K, Yamashita Y, Tsutsumi T, Ishigami K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16(9) 号: 9 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0256471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規大腸癌ドライバー遺伝子eIF5-mimic protein 1（5MP1）の機能解析とそのリポジショニング薬の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部正、増田隆明、小池健輔、齊藤秀幸、安東由貴、大里祐樹、中野貴文、小斉啓祐、高尾誠一郎、加藤一樹、小林雄太、高橋純一、本村有史、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 化学放射線療法に抵抗性を示す食道扁平上皮癌のゲノム進化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、新井田厚司、杉町圭史、増田隆明、影山俊一郎、本村有史、秋元哲夫、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 大腸癌におけるＧＥＴ４発現とその意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小池健輔、増田隆明、中野貴文、本村有史、高橋純一、安東由貴、戸島剛男、米村祐輔、中川尚志、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌の有望な治療標的となりうる (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、増田隆明、北川彰洋、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、小池健輔、本村有史、安東由貴、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、吉住朋晴、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 乳癌におけるSETBP1発現の臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、林直輝、望月健一、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、小池健輔、本村有史、高橋純一、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 解糖系酵素PGK1発現は食道癌における予後因子となる (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸、増田隆明、望月健一、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、本村有史、小池健輔、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 翻訳制御因子5MP1は膵癌の有望な治療標的となり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 本村有史、増田 隆明、佐藤 晋彰、高尾 誠一朗、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CAFからのSpondin2は胃癌の運動性を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸,増田隆明,倉光正太郎,八代正和,高尾誠一朗,小齊啓祐,小林雄太,本村有史,小池健輔,高橋純一,大津甫,武石一樹,米村祐輔,佐伯浩司,三森功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌における新規候補癌遺伝子GET4の生物学的意義の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小池健輔、増田 隆明、松本 佳大、小林 雄、本村 有史、高橋 純一、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、中川 尚志、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌診断の有望なバイオマーカーとなりうる (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、増田 隆明、北川 彰洋、小林 雄太、高尾 誠一朗、本村 有史、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、森 正樹、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Transdusin beta-like 2(TBL2)は肺腺癌における新規候補がん遺伝子である。 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小斉啓祐、増田 隆明、安東 由貴、高尾 誠一朗、加藤 一樹、小林 雄太、小池 健輔、高橋 純一、本村 有史、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、内田 博喜、田川 哲三、森 正樹、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌の増殖を促進する新規がん遺伝子候補SLC12A9の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野貴文、増田 隆明、斉藤 秀幸、大里 祐樹、小齊 啓祐、高尾 誠一朗、加藤 一樹、小林 雄太、本村 有史、小池 健輔、高橋 純一 、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Clinical significance of eif5 mimic protein 1 in pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yushi Motomura, Takaaki Masuda, Kuniaki Sato, Atsushi Fujii, Akihiro Kitagawa, Hiroaki Wakiyama, Kensuke Koike, Junichi Takahashi, Dai Shimizu, Shitaro Kuramitsu, Miwa Noda, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Yosuke Kuroda, Hidetoshi Eguchi, Katsumi Sakamoto, Msakazu Hirakawa, Hiroshi Honda, Koshi Mimori.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした、食道扁平上皮癌に対するスルファサラジン併用の新規放射線治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本村有史、三森功士
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] 陥凹型大腸癌における分子学的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤一樹、神山勇太、増田隆明、野田美和、藤井昌志、北川彰洋、倉光正太郎、本村有史、小池健輔、高橋純一、小林雄太、工藤進英、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌におけるeIF5-mimic protein 1(5MP1)発現の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本村有史、増田隆明、佐藤晋彰、藤井昌志、北川彰洋、野田美和、高尾誠一朗、脇山浩明、鶴田祐介、松本佳大、大津甫、内田博喜、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会