壊死性腸炎根絶を目指したアドレノメデュリンによる革新的予防・治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K17304
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中目 和彦 宮崎大学, 医学部, 講師 (70448570)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 壊死性腸炎 / アドレノメデュリン / 新生児 / 低出生体重児 / ラットモデル / サイトカイン / 新生児壊死性腸炎 / ペプチド / 炎症 / 予防 / 治療

研究開始時の研究の概要

壊死性腸炎は新生児、特に低出生体重児に発症する腸管の未熟性、感染等を原因とする腸管の壊死を伴う腸管不全であり、発症すれば高率な死亡率(約40%)を有する疾患である。一方、アドレノメデュリンはヒト副腎褐色細胞腫組織から発見された生理活性ペプチドであり、血管内皮細胞や平滑筋細胞で産生され分泌される。副腎のみならずほぼ全身に発現しており、血管新生作用や抗炎症作用など多彩な生理作用を有している。当研究はNECラットモデルを用いてアドレノメデュリンの予防効果を証明し、NECの発症根絶を目指し、新生児のintact survivalの改善を目的とするものである。

研究成果の概要

壊死性腸炎は特に早産児に発症する予後不良な腹部救急疾患である。アドレノメデュリンはヒト副腎褐色細胞腫組織から発見された強力な血管拡張作用、抗炎症活性を有する生理活性ペプチドである。壊死性腸炎ラットモデルを用いてアドレノメデュリンの壊死性腸炎に対する予防効果を検討した。生食投与群、アドレノメデュリン低用量投与群、アドレノメデュリン高用量投与群において腸管を材料に検討した。アドレノメデュリン投与群は腸管組織障害を改善する傾向を認めた。生存率に差は認めなかった。これらの結果は、NECに対する治療としてアドレノメデュリンの潜在的可能性を示しているが、適正な投与量などの更なる検討が必要と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

壊死性腸炎は新生児、特に低出生体重児に発症する腸管の壊死を伴う腸管不全であり、高率な死亡率(約40%)を有する疾患である。近年、早産児、低出生体重児の出生数が増加しており、それに伴い生存率を高めるだけでなく、intact survival(後遺症なき生存)が目指されている。一方、アドレノメデュリンは血管新生作用や腸管に対する成長因子、抗炎症作用、臓器保護作用を有するペプチドであり、近年、炎症性腸疾患への臨床応用が期待されている。現在、当研究において壊死性腸炎ラットモデルを用いてアドレノメデュリンの予防効果の可能性が示唆された。更なる検討により壊死性腸炎への臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Association between gastrointestinal perforation and patent ductus arteriosus in extremely-low-birth-weight infants: a retrospective study of our decade-long experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Murakami Masakazu、Ikoma Shinichiro、Kawano Masato、Masuya Ryuta、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Machigashira Seiro、Nakame Kazuhiko、Torikai Motofumi、Ikee Takamasa、Noguchi Hiroyuki、Ibara Satoshi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 39 号: 1 ページ: 125-125
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05420-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating maternal chimeric cells have an impact on the outcome of biliary atresia (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuya Ryuta、Muraji Toshihiro、Kanaan Sami B.、Harumatsu Toshio、Muto Mitsuru、Toma Miki、Yanai Toshihiro、Stevens Anne M.、Nelson J. Lee、Nakame Kazuhiko、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 10 ページ: 1007927-1007927
  • DOI: 10.3389/fped.2022.1007927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is anemia frequently recognized in gastroschisis compared to omphalocele? A multicenter retrospective study in southern Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Oshiro Kiyotetsu、Kuda Masaaki、Kinjyo Tsukasa、Masuya Ryuta、Machigashira Seiro、Kawano Takafumi、Nakame Kazuhiko、Torikai Motofumi、Ibara Satoshi、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 38 号: 9 ページ: 1249-1256
  • DOI: 10.1007/s00383-022-05150-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Using indocyanine green fluorescence in laparoscopic surgery to identify and preserve rare branching of the right hepatic artery in pediatric congenital biliary dilatation (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuya Ryuta、Matsukubo Makoto、Nakame Kazuhiko、Kai Kengo、Hamada Takeomi、Yano Koichi、Imamura Naoya、Hiyoshi Masahide、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 52 号: 10 ページ: 1510-1513
  • DOI: 10.1007/s00595-022-02516-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laparoscopic dome resection for pediatric nonparasitic huge splenic cyst safely performed using indocyanine green fluorescence and percutaneous needle grasper (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuya Ryuta、Nakame Kazuhiko、Tahira Kosei、Kai Kengo、Hamada Takeomi、Yano Koichi、Imamura Naoya、Hiyoshi Masahide、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Asian Journal of Endoscopic Surgery 巻: 15 号: 3 ページ: 693-696
  • DOI: 10.1111/ases.13052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biliary atresia: Graft-versus-host disease with maternal microchimerism as an etiopathogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuya Ryuta、Muraji Toshihiro、Harumatsu Toshio、Muto Mitsuru、Nakame Kazuhiko、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Transfusion and Apheresis Science 巻: - 号: 2 ページ: 103410-103410
  • DOI: 10.1016/j.transci.2022.103410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the Number of Board-Certified Pediatric Surgeons per Pediatric Population on the Outcomes of Laparoscopic Fundoplication for Neurologically Impaired Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuya Ryuta、Muto Mitsuru、Nakame Kazuhiko、Murakami Masakazu、Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Kaji Tatsuru、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques 巻: 32 号: 5 ページ: 571-575
  • DOI: 10.1089/lap.2021.0713
  • 査読あり
• [雑誌論文] 出生直後に先天性肺リンパ管拡張症による両側気胸を呈した1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田 直史, 児玉 由紀, 後藤 智子, 村岡 純輔, 青木 良則, 山下 理絵, 中目 和彦, 金子 政時, 桂木 真司
  • 雑誌名: 日本SIDS・乳幼児突然死予防学会雑誌 巻: 22 ページ: 56-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of facial cellulitis caused by group B streptococcus in an extremely low birthweight infant (2021)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Junsuke、Kodama Yuki、Higashi Marie、Yamada Naoshi、Yamashita Rie、Nakame Kazuhiko、Kaneko Masatoki、Sameshima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 27 号: 9 ページ: 1369-1372
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.04.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A retrospective analysis of the real-time ultrasound-guided supraclavicular approach for the insertion of a tunneled central venous catheter in pediatric patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakame Kazuhiko、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Murakami Masakazu、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Nagai Taichiro、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Masuya Ryuta、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Vascular Access 巻: - 号: 5 ページ: 698-705
  • DOI: 10.1177/11297298211008084
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discrepancy between the survival rate and neuropsychological development in postsurgical extremely low-birth-weight infants: a retrospective study over two decades at a single institution (2021)
  • 著者名/発表者名: Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Ibara Satoshi、Masuya Ryuta、Matuskubo Makoto、Kawano Takafumi、Saruwatari Yumiko、Machigashira Seiro、Sakamoto Koichi、Nakame Kazuhiko、Shinyama Shin、Torikai Motofumi、Hayashida Yoshihiro、Mukai Motoi、Ikee Takamasa、Shimono Ryuichi、Noguchi Hiroyuki、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 37 号: 3 ページ: 411-417
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04825-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【出生前診断された小児外科疾患の鑑別と周産期管理】梨状窩嚢胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 町頭 成郎, 中目 和彦, 村上 雅一, 川野 正人, 矢野 圭輔, 山田 耕嗣, 川野 孝文, 加治 建, 上塘 正人, 茨 聡, 家入 里志
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 53 ページ: 121-125
  • 国際共著
• [雑誌論文] 術後機能を考慮した小児呼吸器外科手術 先天性嚢胞性肺疾患を中心に (2021)
  • 著者名/発表者名: 家入 里志, 中目 和彦, 長野 綾香, 松井 まゆ, 矢野 圭輔, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 武藤 充, 加治 建, 村上 雅一, 杉田 光士郎
  • 雑誌名: 日本小児呼吸器学会雑誌 巻: 31 ページ: 152-158
  • 国際共著
• [雑誌論文] 【小児外科臨床研究の基本と展望】腹壁疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松久保 眞, 杉田 光士郎, 中目 和彦, 長野 綾香, 松井 まゆ, 村上 雅一, 川野 正人, 矢野 圭輔, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 加治 建, 野口 啓幸, 家入 里志
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 52 ページ: 749-757
  • 国際共著
• [雑誌論文] Novel Effect of Glucagon-Like peptide-2 for Hepatocellular Injury in a Parenterally Fed Rat Model of Short Bowel Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Yano, Tatsuru Kaji, Shun Onishi , Seiro Machigashira, Taichiro Nagai, Toshio Harumatsu 1, Koji Yamada 1, Waka Yamada, Mitsuru Muto, Kazuhiko Nakame , Motoi Mukai, Satoshi Ieiri
  • 雑誌名: Pediatric surgery international. 巻: 35 ページ: 1345-1351
  • 査読あり
• [学会発表] CLINICAL OUTCOME AND NEUROLOGICAL DEVELOPMENT OF PATIENTS WITH BILIARY ATRESIA ASSOCIATED WITH BLEEDING TENDENCY: A SINGLE INSTITUTION EXPERIENCE (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Masuya, Toshihiro Muraji, Toshio Harumatsu, Seiro Machigashira, Masakazu Murakami, Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Shun Onishi, Koji Yamada, Waka Yamada, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kazuhiko Nakame, Tatsuru Kaji, Atsushi Nanashima, Satoshi Ieiri
  • 学会等名: The 26th Congress Of The Asian Association Of Pediatric Surgeons.
  • 国際学会
• [学会発表] 小児に対する超音波ガイド下鎖骨上アプローチを用いた中心静脈カテーテル挿入術の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中目 和彦, 桝屋 隆太, 鈴東 昌也, 七島 篤志
  • 学会等名: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 術前に判明した右肝動脈の破格を伴う先天性胆道拡張症に対する腹腔鏡手術の工夫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桝屋 隆太,中目 和彦, 三好 きな, 松久保 眞, 七島 篤志, 家入 里志
  • 学会等名: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 術前に判明した右肝動脈の破格を伴う先天性胆道拡張症に対する腹腔鏡手術の工夫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桝屋 隆太, 中目 和彦, 三好 きな, 松久保 眞, 土持 有貴, 濱田 剛臣, 今村 直哉, 旭吉 雅秀, 七島 篤志, 家入 里志
  • 学会等名: 第45回日本膵・胆管合流異常研究会
• [学会発表] 胎児胸腔羊水腔シャントチューブが胸腔内に迷入した 2 例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桝屋 隆太,中目 和彦, 甲斐 健吾, 池ノ上 実, 野村 信介, 濵田 聖暁, 田代 耕盛, 市原 明子, 河野 文彰,武野 慎祐, 桂木 真司, 七島 篤志
  • 学会等名: 第32回日本小児呼吸器外科研究会
• [学会発表] 胃穿孔による汎発性腹膜炎を生じた急性胃軸捻転の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桝屋 隆太、中目 和彦, 西田 卓弘, 田代 耕盛, 河野 文彰, 市原 明子, 池田 拓人, 武野 慎祐, 七島 篤志
  • 学会等名: 第 57 回九州小児外科学会
• [学会発表] 肛門側ストーマへの注入法についての具体的な方法と工夫 低出生体重児における腸瘻肛門側腸管への注入の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中目 和彦,桝屋 隆太、當瀬 ちひろ、興梠 智子、榊原 康平、村岡 純輔、青木 良則、山田 直史、山下 理絵、児玉 由紀、七島 篤志
  • 学会等名: 第50回 九州小児外科研究会
• [学会発表] 回腸瘻造設後に壊死性腸炎を呈した腹壁破裂の 1 例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桝屋 隆太、永田 公二、中目 和彦、七島 篤志
  • 学会等名: 第50回 九州小児外科研究会
• [学会発表] 新生児期に閉塞性無呼吸を呈した舌根部甲状舌管嚢胞の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桝屋 隆太、中目 和彦
  • 学会等名: 第58回日本周産期・新生児医学会学術集
• [学会発表] Open abdominal managementを施行した腹部外傷手術の一例 ABTHERATMの使用経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中目 和彦,宗像 駿, 河野 文彰, 内勢 由佳子, 北村 英嗣, 桝屋 隆太, 田代 耕盛, 池田 拓人, 武野 慎祐, 七島 篤志
  • 学会等名: 第58回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 胃穿孔による汎発性腹膜炎を生じた急性胃軸捻転の1小児例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桝屋 隆太, 中目 和彦, 田代 耕盛, 市原 明子, 河野 文彰, 池田 拓人, 武野 慎祐, 七島 篤志
  • 学会等名: 第57回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 小児に対するリアルタイム超音波ガイド下鎖骨上アプローチによるトンネル型中心静脈カテーテル挿入術 超音波ガイド下腕頭静脈穿刺による合併症軽減に関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: , 長野 綾香, 松井 まゆ, 永井 太一朗, 村上 雅一, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 桝屋 隆太, 武藤 充, 加治 建, 家入 里志
  • 学会等名: 第57回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 超音波ガイド下トンネル型中心静脈カテーテル挿入術の検討 腕頭静脈穿刺と内頸静脈穿刺の比較検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中目 和彦, 桝屋 隆太, 矢野 圭輔, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 加治 建, 家入 里志
  • 学会等名: 第62回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 短腸症候群モデルラットを用いたGLP-2のIFALDに対する予防効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 矢野 圭輔, 加治 建, 大西 峻, 町頭 成郎, 永井 太一朗, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 松久保 眞, 武藤 充, 中目 和彦, 家入 里志
  • 学会等名: 第120回日本外科学会学術集会
• [学会発表] 小児腸管機能不全の最新知見 短腸症候群の予後を拓くために必要なこととは 基礎・臨床研究から (2020)
  • 著者名/発表者名: 武藤 充, 永井 太一朗, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 町頭 成郎, 中目 和彦, 向井 基, 加治 建, 家入 里志
  • 学会等名: 第120回日本外科学会学術集会
• [学会発表] A real-time ultrasound-guided supraclavicular approach for the insertion of a tunneled central venous catheter in pediatric patients: A comparison of the surgical outcomes and complications between ultrasound-guided brachiocephalic and internal jugular vein cannulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakame, Ayaka Nagano, Mayu Matsui, Taichiro Nagai, Masakazu Murakami, Keisuke Yano, Shun Onishi, Toshio Harumatsu, Kouji Yamada, Waka Yamada, Ryuta Masuya, Mitsuru Muto, Tatsuru Kaji, Ieiri Satoshi
  • 学会等名: the 53rd annual Pacific Association of Pediatric Surgeons Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 短腸症候群モデルラットを用いたGLP-2のIFALDに対する予防効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢野 圭輔, 加治 建, 大西 峻, 町頭 成郎, 村上 雅一, 馬場 徳朗, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 桝屋 隆太, 中目 和彦, 向井 基, 家入 里志
  • 学会等名: 日本外科代謝栄養学会
• [学会発表] 先天性消化管閉鎖に関わる諸問題 経験症例からみた先天性小腸閉鎖症の短期・長期治療成績とその問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中目 和彦, 永井 太一朗, 矢野 圭輔, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 町頭 成郎, 向井 基, 加治 建, 家入 里志
  • 学会等名: 日本周産期・新生児医学会学術集会