| 研究課題/領域番号 |
19K17337
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
小川 紫野 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40793592)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 新生児白質障害 / オリゴデンドロサイト前駆細胞 / 低酸素虚血 / 運動機能 / 分化抑制 / 細胞移植 / オリゴデンドロサイト / IGF-2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
新生児白質障害(DWMI)は早産児においてオリゴデンドロサイトの選択的障害により軽度の脳性麻痺や認知機能障害を起こす病態で、オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)が正常に分化・成熟できないために起こる。DWMIモデルラットの脳内にOPCを移植することによる病態の改善を目指しているが、DWMI脳内では移植されたOPCも分化が抑制されている。
DWMI脳内ではIGF-2の発現増加が見られ、代償的に分化を促進させる作用があることが期待される。IGF-2の作用を検証しDWMI脳内でのOPC分化を促進させることで病態の改善を図ることが目的である。
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| 研究実績の概要 |
軽症型の脳室周囲白質軟化症(PVL)である新生児白質障害(DWMI)は、早産児において分娩児の低酸素虚血が原因でオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)が正常に分化・成熟できないために起こる。DWMIモデルラットの脳内にOPCを移植することにより、cell replacementという観点から病態の改善を目指している。DWMIモデルラットにOPCを移植し、移植後8週まで細胞の生存を確認できた。一部のOPCは成熟オリゴデンドロサイトに分化したが、成熟オリゴデンドロサイトの割合は
shamと比較すると低下していた。すなわちDWMI脳内では外部から移植されたOPCも分化が抑制されていることが明らかとなった。
これまではDWMIモデル作成後2日でOPC移植を行ってきたが、これは炎症の急性期にあたるので虚血による炎症で移植細胞の生存・分化が抑制される可能性があるとの指摘をうけたため、DWMIモデル作成からOPC移植までの期間を延長し、炎症の急性期が過ぎた時期にOPC移植を行うことで移植の効果がより高くなる可能性があると考えた。
DWMIモデル作成後14日目でOPC移植を行ったところ、2日目に移植を行った場合より成熟オリゴデンドロサイトの割合は上昇していた。しかし14日目に移植を行った場合でも、shamと比較するとDWMIモデルでは成熟オリゴデンドロサイトの割合は低かった。低酸素虚血という環境がOPCの分化を抑制していると考えられるため、低酸素虚血によるOPC分化の抑制のメカニズムを明らかにし、この抑制の影響を改善できるような要因の解明が必要と考えている。
現在移植をおこなったDWMIモデルの運動機能の改善が見られるか否について検証中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
低酸素虚血に陥った脳内環境では外部から移植された正常なOPCも分化が抑制されることが判明したので、低酸素虚血により脳内に放出される因子によりOPCの分化抑制が起こっている可能性が考えられる。しかしながらこの因子の特定に難渋している。
並行してOPC移植を行ったDWMIモデルにおいて運動機能が改善されるか否かの評価を開始している。
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| 今後の研究の推進方策 |
OPC移植を行ったDWMIモデルにおいて運動機能が改善されるか否かを引き続き検証する予定である。
低酸素虚血の環境においてOPCの分化抑制に関わる因子の解明と、これを改善できるような方法の開発を目指したい。
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