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スプライシング変異の転写後配列への影響:ゲノム・トランスクリプトーム統合解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K17342
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

山田 茉未子  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60835601)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワードスプラシング / トランスクリプトーム / 統合解析 / スプライシング / トランスクリプトーム解析 / 深部イントロン変異 / キメラ遺伝子 / RNAシーケンシング / スプライシング異常
研究開始時の研究の概要

遺伝子診断における課題は、検出したゲノム変異がmRNAのスプライシングに及ぼす影響について網羅的な検討が行われていないことである。申請者は、がん研究分野で開発されたベイズ・ネットワーク理論に基づくSAVNet解析アルゴリズムが生殖細胞系列変異にも適用可能であることを150余例の公開配列データに関する先行研究により実証した。その一部について、公開配列データの起源細胞株を入手・培養し、in vitroのRNA実験を通じて異常トランスクリプトの存在やその配列異常を確認する。さらにスプライシング異常が疑われる原因不明肝疾患患者を対象に統合的解析を実施し実臨床におけるSAVNet解析の有用性を確立する。

研究成果の概要

ゲノム変異のmRNAのスプライシングに及ぼす影響について網羅的な検討を行い、ゲノム変異がスプラシング異常を惹起すると共に、生成されるトランスクリプトを評価すると従来のエクソーム解析ではサイレント変異あるいはミスセンス変異として認識されていた変異が、ナンセンス変異あるいはフレームシフト変異を起こすことを小児科領域の遺伝性希少疾患の領域においても解明した。実際に、HNRNPK遺伝子、PUF60遺伝子、JMJD1C遺伝子、RNPC3遺伝子の変異をもつ患者においてトランスクリプトーム解析により確定診断に至った。またキメラ遺伝子形成も先天遺伝性疾患の機序としても重要であることを提唱した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児遺伝性疾患の原因解明のために遺伝学的検査、特にエクソーム解析が中心的役割を果たしている。しかしその診断率には限界があり、その原因の一つとしてスプライシング異常の影響を考慮した検出ができないことが挙げられる。そこでエクソーム解析とRNA解析を組み合わせた解析手法を、小児遺伝性疾患の患者に適用し、その有用性を既存のデータベースに対して検証し有益性を認識した。その上で、実際の患者さんの解析にも適用し、複数の患者さんで確定診断に至ることができた。本研究により適切な診断による根拠に基づく予後の予測、治療法の導入、適切な検査の実施に貢献できると考えられた。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 6件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Establishing intellectual disability as the key feature of patients with biallelic RNPC3 variants2021

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Ono Masae、Ishii Tomohiro、Suzuki Hisato、Uehara Tomoko、Takenouchi Toshiki、Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: 185 号: 6 ページ: 1836-1840

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.62152

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of chimeric transcript formation in the pathogenesis of birth defects2020

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Suzuki Hisato、Watanabe Akiko、Uehara Tomoko、Takenouchi Toshiki、Mizuno Seiji、Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      Congenital Anomalies

      巻: - 号: 3 ページ: 76-81

    • DOI

      10.1111/cga.12400

    • NAID

      210000158608

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Learning disability and myoclonic epilepsy associated with apparently synonymous but splice‐disrupting JMJD1C variant that led to 21?bp deletion of the transcript2020

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Sokoda Tatsuyuki、Uehara Tomoko、Suzuki Hisato、Takenouchi Toshiki、Yagihashi Tatsuhiko、Maruo Yoshihiro、Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: 182 号: 12 ページ: 3064-3067

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.61892

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diagnostic utility of integrated analysis of exome and transcriptome: Successful diagnosis of Au‐Kline syndrome in a patient with submucous cleft palate, scaphocephaly, and intellectual disabilities2020

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Shiraishi Yuichi、Uehara Tomoko、Suzuki Hisato、Takenouchi Toshiki、Abe‐Hatano Chihiro、Kurosawa Kenji、Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      Molecular Genetics & Genomic Medicine

      巻: 8 号: 9

    • DOI

      10.1002/mgg3.1364

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protein elongation variant of PUF60 : Milder phenotypic end of the Verheij syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Uehara Tomoko、Suzuki Hisato、Takenouchi Toshiki、Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: 182 号: 11 ページ: 2709-2714

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.61816

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Shortfall of Exome Analysis for Diagnosis of Shwachman-Diamond Syndrome: Mismapping due to the Pseudogene SBDSP12020

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Uehara Tomoko、Suzuki Hisato、Takenouchi Toshiki, Inui Ayano, Ikemiyagi Masako, Kamimaki Isamu, and Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: - 号: 7 ページ: 1631-1636

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.61598

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effectiveness of integrated interpretation of exome and corresponding transcriptome data for detecting splicing variants of genes associated with autosomal recessive disorders2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Suzuki Hisato、Shiraishi Yuichi、Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      Molecular Genetics and Metabolism Reports

      巻: 21 ページ: 100531-100531

    • DOI

      10.1016/j.ymgmr.2019.100531

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IFT172 as the 19th gene causative of oral‐facial‐digital syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada Mamiko、Uehara Tomoko、Suzuki Hisato、Takenouchi Toshiki、Fukushima Hiroyuki、Morisada Naoya、Tominaga Kenta、Onoda Motohiro、Kosaki Kenjiro
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: 179 号: 12 ページ: 2510-2513

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.61373

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] トランスクリプトームおよび全ゲノム解析を用いた キメラ遺伝子形成による 先天性遺伝性疾患発症機序の解明2021

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子
    • 学会等名
      第61回日本先天異常学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chimeric transcript formation as a new pathogenetic mechanism of rare and undiagnosed diseases: Analysis using whole genome sequencing and long-read transcriptome sequencing2021

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、鈴木寿人、渡邊晶子、上原朋子、武内俊樹、水野誠司、小崎健次郎
    • 学会等名
      2021年欧州人類遺伝学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] RNA解析・全ゲノム解析の医療実装による未診断疾患の解決を目指して2021

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子
    • 学会等名
      第22回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chimeric transcript formation as a new pathogenetic mechanism of rare and undiagnosed diseases2021

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、鈴木寿人、渡邊晶子、上原朋子、武内俊樹、水野誠司、小崎健次郎
    • 学会等名
      第124回日本小児科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 小児先天性遺伝性疾患における新たな発症機序の解明―ゲノム構造異常によるキメラ遺伝子形成の網羅的解析―2021

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、鈴木 寿人、水野 誠司、渡邊 晶子、上原 朋子、武内 俊樹、小崎 健次郎
    • 学会等名
      第43回日本小児遺伝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Chimeric transcript formation as a new pathogenetic mechanism of rare and undiagnosed diseases2020

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、鈴木 寿人、水野 誠司、渡邊 晶子、上原 朋子、武内 俊樹、小崎 健次郎
    • 学会等名
      第65回日本人類遺伝学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Effectiveness of transcriptome analysis in deciphering molecular pathology of patients with suspected genetic disorders2020

    • 著者名/発表者名
      Mamiko Yamada
    • 学会等名
      第43回日本分子生物会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Documentation of IFT172 as the nineteenth gene causative of oral-facial-digital syndrome underscores the importance of ciliary trafficking in its pathogenesis.2020

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、小崎健次郎
    • 学会等名
      2020 Western Medical Research Conference.
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Effectiveness of integrated interpretation of exome and corresponding transcriptome data in detecting splicing variants of recessive disorders.2019

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、白石友一、鈴木寿人、小崎健次郎
    • 学会等名
      第52回欧州人類遺伝学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Effectiveness of integrated interpretation of exome and corresponding transcriptome data in detecting splicing variants: Population and clinical studies.2019

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、白石友一、鈴木寿人、黒澤健司、小崎健次郎
    • 学会等名
      第59回日本先天異常学会・The 13th World Congress of International Cleft Lip and Palate foundation CLEFT 合同開催
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Effectiveness of integrated interpretation of exome and corresponding transcriptome data in detecting splicing variants: Population and clinical studies.2019

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、白石友一、鈴木寿人、小崎健次郎
    • 学会等名
      Scientific, Practical Conference DYSMORPHOLOGY AUTUMN 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] IFT172 Mutation as the Nineteenth Cause of Oral-Facial-Digital Syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、鈴木寿人、上原朋子、武内俊樹、小崎健次郎
    • 学会等名
      米国人類遺伝学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Integration of exome data with transcriptome data increased detection of pathogenic variants by 20% among 179 samplesエクソームとRNA-seq解析を統合させると病的変異の検出はエクソームのみに比較して20%上昇する~179検体の解析から~2019

    • 著者名/発表者名
      山田茉未子、白石友一、鈴木寿人、小崎健次郎
    • 学会等名
      第64回日本人類遺伝学会・第19回東アジア人類遺伝学会連合大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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