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家族性先天性心疾患家系における全エクソーム解析による原因遺伝子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 19K17357
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

山本 英範  名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80801662)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード先天性心疾患 / 全エクソーム解析 / プロテオーム解析 / チロシンキナーゼ / 22q11.2欠失症候群 / リン酸化プロテオーム解析 / エクソーム解析 / 心室中隔欠損症 / 房室中隔欠損症 / 次世代シークエンサー
研究開始時の研究の概要

先天性心疾患は頻度が高く、生命予後に大きな影響を与えるが、多くは多因子遺伝である一方で、一部家族性に発症する例がある。家族性の先天性心疾患では、家系内で心疾患の種類が異なる場合も多く、候補遺伝子の特定を困難にする要因の一つであると考えられる。本研究の目的は家系内で同一の先天性心疾患の家系(心室中隔欠損症家系と房室中隔欠損症家系)の原因遺伝子を次世代シークエンサーによる全エクソーム解析で同定することである。本研究の成果は、心臓の中隔が欠損する心室中隔欠損症、房室中隔欠損症の発症機序や病態の解明と、疾患の適切な管理と遺伝カウンセリングにつながると考えられる。

研究成果の概要

遺伝性に先天性心疾患を発症する3家系で原因遺伝子探索を行った。全家系で原因遺伝子が判明した。
1つの家系のおいてABL1の新規変異が原因であった。ABL1の異常による先天性心疾患の発症メカニズムは全く解明されておらず、培養細胞を用いた実験でUFD1(22q11.2欠失症候群における心疾患発生に関与する蛋白)のリン酸化亢進が判明した。ABL1異常に伴う先天性心疾患の発症メカニズムについて世界で初めて検討した研究として論文報告した。
他の2家系についても、それぞれTBX20(論文投稿中)、遺伝子Y(機能解析実験の準備中)の新規遺伝子異常が判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

先天性心疾患の約10%が単一遺伝子異常に由来すると考えられているが、本研究で対象としたような多数の発症者を含む大家系では、網羅的遺伝子解析を行うことで、非常に高率に原因遺伝子が判明することが示された。
単一遺伝子異常に由来する先天性心疾患は、原因遺伝子によって発症しうる心疾患がある程度予測可能であるため、原因遺伝子を判明させることは、次子・次世代の発症リスクの予測や、将来的には出生前診断、着床前診断に有用となる可能性が示唆される。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect2021

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Hidenori、Hayano Satoshi、Okuno Yusuke、Onoda Atsuto、Kato Kohji、Nagai Noriko、Fukasawa Yoshie、Saitoh Shinji、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 326 ページ: 81-87

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2020.10.032

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Successful treatment of a novel type I interferonopathy due to a de novo PSMB9 gene mutation with a Janus kinase inhibitor2021

    • 著者名/発表者名
      Kataoka S, Kawashima N, Okuno Y, Muramatsu H, Miwata S, Narita K, Hamada M, Murakami N, Taniguchi R, Ichikawa D, Kitazawa H, Suzuki K, Nishikawa E, Narita A, Nishio N, Yamamoto H, Fukasawa Y, Kato T, Yamamoto H, Natsume J, Kojima S, Nishio I, Taketani T, Ohnishi H, Tahakashi Y.
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: - 号: 2 ページ: 639-644

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2021.03.010

    • NAID

      120007192018

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Influence of Percutaneous Occlusion of Atrial Septal Defect on Left Atrial Function Evaluated Using 2D Speckle Tracking Echocardiography2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Kazutaka、Kato Taichi、Koyama Satoshi、Shinohara Tsutomu、Inukai Sachiko、Sato Jun、Yamamoto Hidenori、Omori Daisuke、Yoshida Shuichiro、Takeda Sho、Nishikawa Hiroshi、Ohashi Naoki、Sakurai Hajime、Saitoh Shinji
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 61 号: 1 ページ: 83-88

    • DOI

      10.1536/ihj.19-173

    • NAID

      130007792792

    • ISSN
      1349-2365, 1349-3299
    • 年月日
      2020-01-31
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mesenchymal stem/stromal cells stably transduced with an inhibitor of CC chemokine ligand 2 ameliorate bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Toshihiko、Sato Yoshiaki、Yamamoto Hidenori、Kato Taichi、Kitase Yuma、Ueda Kazuto、Mimatsu Haruka、Sugiyama Yuichiro、Onoda Atsuto、Saito Shigeki、Takahashi Yoshiyuki、Nakayama Takayuki、Hayakawa Masahiro
    • 雑誌名

      Cytotherapy

      巻: - 号: 4 ページ: 180-192

    • DOI

      10.1016/j.jcyt.2020.01.009

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prediction of postnatal clinical course in primary congenital dilated cardiomyopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Ohashi Naoki、Yokoyama Takehiko、Suzuki Kazutaka、Ota Takaya、Yasuda Kazushi、Omoya Kentaro、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
    • 雑誌名

      Pediatrics International

      巻: 61 号: 12 ページ: 1196-1201

    • DOI

      10.1111/ped.14029

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ventricular tachycardia and chest pain due to foreign body in the pericardium caused by self-injurious behaviour2019

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Kato Taichi
    • 雑誌名

      Cardiology in the Young

      巻: 29 号: 09 ページ: 1217-1218

    • DOI

      10.1017/s1047951119001744

    • NAID

      120006847450

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Severe fetal cardiomegaly caused by multiple non-giant placental chorioangiomas2019

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Kato Taichi
    • 雑誌名

      Cardiology in the Young

      巻: 29 号: 12 ページ: 1559-1560

    • DOI

      10.1017/s1047951119002567

    • NAID

      120006847449

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] TBX20新規9塩基欠失が確認された遺伝性心中隔欠損の1家系2021

    • 著者名/発表者名
      山本英範、早野聡、森本美仁、郷清貴、深澤佳絵、加藤太一
    • 学会等名
      第130回東海小児循環器談話会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ABL1変異は先天性心疾患を伴う症候群の原因となる~エクソーム解析と質量分析法を応用した遺伝性心室中隔欠損症の網羅的病態解明~2020

    • 著者名/発表者名
      山本英範、早野聡、奥野友介、小野田淳人、加藤耕治、長井典子、深澤佳絵、齋藤伸治、高橋義行、加藤太一
    • 学会等名
      第56回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 早産児慢性肺疾患に合併する肺高血圧症のモデルラット作成および網羅的病態解明2019

    • 著者名/発表者名
      山本英範、深澤佳絵、小野田淳人、三浦良介、呉尚治、沼口敦、佐藤義朗、加藤太一
    • 学会等名
      第55回日本小児循環器学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-01-27  

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