複雑微小環境クロストークからみた肥満による膵癌進展メカニズムの紐解き

• 研究課題/領域番号: 19K17407
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 西垣 瑠里子 (山田 瑠里子) 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 臨床研究医 (60835164)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膵癌 / 肥満 / 脂肪細胞 / 内臓脂肪

研究開始時の研究の概要

非肥満マウス・肥満マウスのそれぞれの内臓脂肪組織から、脂肪前駆細胞を初代培養し、①膵癌細胞の単培養をコントロールとし、膵癌細胞と②非肥満内臓脂肪細胞、③肥満内臓脂肪細胞、の共培養を行い肥満脂肪細胞が膵癌細胞にもたらす影響を検討する。さらに、血管内皮細胞との共培養も行い、膵癌細胞・脂肪細胞が血管新生にもたらす影響を検討する。それぞれの現象のメカニズムを分子生物学的に解明した後、動物実験やヒト膵癌組織を使用し検証する。

研究成果の概要

通常食および高脂肪食で飼育したマウスから、非肥満内臓脂肪細胞（L-Adv)および肥満内臓脂肪細胞（O-Adv）を樹立した、O-Adの培養液の刺激により膵癌細胞の増殖・運動能・血管新生能は有意に促進された。O-Adv中のオステオポンチン(OPN)のブロックは、AKTリン酸化やVEGF発現を制御し、O-Advによる膵癌細胞の悪性化能を抑制した。
また、非肥満マウスと比較し、肥満マウス移植膵癌腫瘍の有意な増大をみとめたが、抗OPN抗体の投与によりその効果は抑制された。ヒト膵癌症例の検討では、非肥満患者と比較し肥満患者では膵癌の再発率が高く、内臓脂肪組織中において有意なOPNの高発現をみとめた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

過去の複数の疫学的研究により、肥満は膵癌のリスク因子であること、予後不良因子であることがわかっているが、そのメカニズムは不明である。本研究では、細胞実験・動物実験・ヒトの膵癌組織を使用し多角的に検討をおこない、肥満患者の脂肪細胞ではオステオポンチンが高発現し、血管新生を促進し膵癌細胞を悪性化へと誘導するという新たな知見をえた。今後の肥満関連の治療開発や膵癌予防への発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Urinary miRNA Biomarker for Early Detection of Colorectal Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Shimura T, Kitagawa M, Yamada T, Nishigaki R, Fukusada S, Okuda Y, Katano T, Horike SI, Kataoka H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 2 ページ: 461-461
  • DOI: 10.3390/cancers14020461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel and Simple Criteria for Predicting Mortality of Peptic Ulcer Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Shimura T, Yamada T, Nishigaki R, Okuda Y, Fukusada S, Ozeki T, Kitagawa M, Katano T, Tanaka M, Nishie H, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 15 ページ: 2349-2356
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6945-20
  • NAID: 130008070675
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary microRNA biomarkers for detecting the presence of esophageal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuda Y, Shimura T, Iwasaki H, Fukusada S, Nishigaki R, Kitagawa M, Katano T, Okamoto Y, Yamada T, Horike SI, Kataoka H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 8508-8508
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87925-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between Immunophenotype and Clinicopathological Findings for Superficial Nonampullary Duodenal Epithelial Tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukusada S, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Katano T, Nishigaki R, Ozeki T, Kitagawa M, Nishie H, Tanaka M, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H
  • 雑誌名: Digestion 巻: Apr 1 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1159/000514812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Exosomal Dicer Is a Useful Biomarker for Early Detection of Differentiated Gastric Adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuda Y, Shimura T, Iwasaki H, Katano T, Kitagawa M, Nishigaki R, Fukusada S, Natsume M, Tanaka M, Nishie H, Ozeki K, Yamada T, Kataoka H.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: Oct 13 号: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1159/000510993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 当院における消化器系免疫関連有害事象（腸炎・肝炎・胆管炎）の現況 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西垣瑠里子、志村貴也、奥田悠介、杉村直美、尾関貴紀、北川美香、岩崎弘靖、片野敬仁、田中守、西江裕忠、尾関啓司、久保田英嗣、谷田諭史、片岡洋望．
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 当院における免疫チェックポイント阻害薬に伴う大腸炎の臨床病態の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西垣瑠里子、志村貴也、尾関貴紀、北川美香、岩崎弘靖、片野敬仁、田中 守、西江裕忠、尾関啓司、久保田英嗣、谷田論史、片岡洋望
  • 学会等名: GI week 2021: 第17回日本消化管学会総会学術集会
• [学会発表] 当院における免疫チェックポイント阻害薬に伴う大腸炎の臨床病態の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西垣瑠里子、志村貴也、片岡洋望
  • 学会等名: 第17回日本消化管学会総会