新たな高感度リキッドバイオプシーによる進行肝癌治療マネージメントへの挑戦索

• 研究課題/領域番号: 19K17463
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 佐伯 一成 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (60634756)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / リキッドバイオプシー / 腫瘍マーカー / 進行肝細胞癌

研究開始時の研究の概要

進行肝細胞癌の治療薬の第一選択肢は分子標的薬であり非常に高価なチロシンキナーゼ阻害薬が中心である．しかしながら，本薬剤の治療効果を早期に判定できる血清バイオマーカーは存在せず，無効な薬剤の漫然とした投与による副作用出現や医療費の高騰をもたらしている．各種治療の効果判定を早期に可能とする血清バイオマーカーとしてリキッドバイオプシーに注目した．本研究では極少量のDNAからでも任意の遺伝子のメチル化レベルを1コピーでも測定可能としており，候補遺伝子の肝癌の治療効果判定としての有用性を検証する．これにより，不必要な薬剤投与の抑制による医療コスト削減や副作用減少につながることが期待される．

研究成果の概要

我々はメチル化SEPT9(mSEPT9)を標的としたリキッドバイオプシーを早期の肝癌診断バイオマーカーとして報告した（Hepatol Commun. 2020）。本課題では切除不能肝癌に対する分子標的療法の予後バイオマーカーとしてmSEPT9の有用性を検討した.当施設の症例で予後因子として"Performance status"に加えて"AFP"と"mSEPT9"が重要であることを明らかにし,薬物療法の予後層別化スコアを作成した.そのスコアの有用性は他施設の症例を用いて検証しておりその有用性を報告した（Hepatol Int. 2023）.

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝癌に対して多数の治療選択肢が登場し,適切に逐次選択していくことが予後の延長に寄与すると報告されている.しかしながら,どのように逐次していくのか治療効果予測マーカーが存在しない現状がある.本研究成果によりmSEPT9を初めとした各バイオマーカーによる治療の効率化が可能となった. さらに,我々は肝癌患者でエネルギー障害の代替マーカーとして,ALBI score<-2.18が有用であることを見出しており（Clinical Nutrition 2020）, エネルギー障害を反映した肝予備能と肝癌の治療効果・予後予測バイオマーカーを組み合わせた包括的マネージメントが可能となった.

研究成果

• [雑誌論文] Impact of skeletal muscle volume on patients with BCLC stage-B hepatocellular carcinoma undergoing sorafenib therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Saeki I, Yamasaki T, Yamauchi Y, Kawaoka T, Uchikawa S, Hiramatsu A, Aikata H, Kobayashi K, Kondo T, Ogasawara S, Chiba T, Kawano R, Chayama K, Kato N, Takami T.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - 号: 9 ページ: 10625-10635
  • DOI: 10.1002/cam4.5810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Double cancer of primary hepatic angiosarcoma and hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab. Hepatol Res. 2023 Feb 24. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Saeki I, Yamasaki T, Egusa M, Nishiyama N, Fujioka T, Kawamoto D, Nishimura T, Tanabe N, Oono T, Matsumoto T, Ishikawa T, Marumoto Y, Matsukuma S, Shindo Y, Tokumitsu Y, Yoshimine S, Murakami J, Tanaka T, Kimura S, Hoshii Y, Hamano K, Nagano H, Takami T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 7 ページ: 681-686
  • DOI: 10.1111/hepr.13894
  • 査読あり
• [雑誌論文] A combination of liver stiffness and international normalized ratio is an ideal prognostic predictor of portosystemic shunt occlusion in patients with portal hypertension (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Egusa Maho、Fujioka Tsuyoshi、Nishiyama Natsuko、Kawamoto Daiki、Sasaki Ryo、Nishimura Tatsuro、Tanabe Norikazu、Oono Takashi、Saeki Issei、Takami Taro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 3 ページ: 246-256
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01947-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening for portopulmonary hypertension using computed tomography-based measurements of the main pulmonary artery and ascending aorta diameters in patients with portal hypertension. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Egusa M, Kawamoto D, Nishimura T, Sasaki R, Saeki I, Sakaida I, Takami T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 52(3) 号: 3 ページ: 255-268
  • DOI: 10.1111/hepr.13735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term Effects of Hepatic Arterial Buffer Responses Induced by Partial Splenic Embolization on the Hepatic Function of Patients with Cirrhosis According to the Child-Pugh Classification (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Sasaki Ryo、Nishimura Tatsuro、Matsuda Takashi、Iwamoto Takuya、Saeki Issei、Hidaka Isao、Takami Taro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 9 ページ: 1331-1342
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6267-20
  • NAID: 130008033267
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal Muscle Volume Is an Independent Predictor of Survival after Sorafenib Treatment Failure for Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Saeki Issei、Yamasaki Takahiro、Yamauchi Yurika、Takami Taro、Kawaoka Tomokazu、Uchikawa Shinsuke、Hiramatsu Akira、Aikata Hiroshi、Kawano Reo、Kobayashi Kazufumi、Kondo Takayuki、Ogasawara Sadahisa、Chiba Tetsuhiro、Chayama Kazuaki、Kato Naoya、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 9 ページ: 2247-2247
  • DOI: 10.3390/cancers13092247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Management With Dual Therapy of Lenvatinib and Macitentan for HCC With Portopulmonary Hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Sasaki Ryo、Matsuda Takashi、Saeki Issei、Takami Taro、Wada Yasuaki、Yano Masafumi、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 号: 4 ページ: 2300-2303
  • DOI: 10.1002/hep.31865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splenic non-infarction volume determines a clinically significant hepatic venous pressure gradient response to partial splenic embolization in patients with cirrhosis and hypersplenism (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Sasaki Ryo、Nishimura Tatsuro、Matsuda Takashi、Iwamoto Takuya、Saeki Issei、Hidaka Isao、Takami Taro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 4 ページ: 382-394
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01762-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Albumin-bilirubin score as a useful predictor of energy malnutrition in patients with hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotoh Yurika、Saeki Issei、Yamasaki Takahiro、Sasaki Ryo、Tanabe Norikazu、Oono Takashi、Maeda Masaki、Hidaka Isao、Ishikawa Tsuyoshi、Takami Taro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Clinical Nutrition 巻: - 号: 5 ページ: 3585-3591
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2020.12.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Handgrip Strength on Clinical Outcomes of Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with Lenvatinib (2020)
  • 著者名/発表者名: Yurika Kotoh, Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Ryo Sasaki, Norikazu Tanabe, Takashi Oono, Takashi Matsuda, Takuro Hisanaga, Toshihiko Matsumoto, Isao Hidaka, Tsuyoshi Ishikawa, Taro Takami, Isao Sakaida
  • 雑誌名: applied sciences 巻: 10 号: 16 ページ: 5403-5403
  • DOI: 10.3390/app10165403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Benefits of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamasaki, Issei Saeki, Yurika Kotoh-Yamauchi, Ryo Sasaki, Norikazu Tanabe, Takashi Oono, Takashi Matsuda, Takuro Hisanaga, Toshihiko Matsumoto, Isao Hidaka, Tsuyoshi Ishikawa, Taro Takami, Yutaka Suehiro, Isao Sakaida
  • 雑誌名: applied sciences 巻: 11 号: 4 ページ: 1882-1882
  • DOI: 10.3390/app11041882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Predictors of Objective Response in Patients with Hepatocellular Carcinoma Undergoing Lenvatinib Treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeki Issei、Yamasaki Takahiro、et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 4 ページ: 779-779
  • DOI: 10.3390/cancers12040779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Liquid Biopsy Test Based on a Sensitive Methylated SEPT9 Assay for Diagnosing Hepatocellular Carcinoma. Hepatol Commun (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotoh Y, Suehiro Y, Saeki I, Hoshida T, Maeda M, Iwamoto T, Matsumoto T, Hidaka I, Ishikawa T, Takami T, Higaki S, Fujii I, Suzuki C, Shindo Y, Tokumitsu Y, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 4(3) 号: 3 ページ: 461-470
  • DOI: 10.1002/hep4.1469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood Free-Circulating DNA Testing of Methylated RUNX3 Is Useful for Diagnosing Early Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideura Eizaburou、Suehiro Yutaka、Nishikawa Jun、Shuto Takuya、Fujimura Hiroyuki、Ito Shunsuke、Goto Atsushi、Hamabe Kouichi、Saeki Issei、Okamoto Takeshi、Higaki Shingo、Fujii Ikuei、Suzuki Chieko、Hoshida Tomomi、Matsumoto Toshihiko、Takami Taro、Sakaida Isao、Yamasaki Takahiro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 4 ページ: 789-789
  • DOI: 10.3390/cancers12040789
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complications after Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Study Involving 9,411 Japanese Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda Masaki、Saeki Issei、et al.
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 9 号: 1 ページ: 50-62
  • DOI: 10.1159/000502744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel therapeutic strategy for esophageal varices using endoscopic treatment combined with splenic artery embolization according to the Child-Pugh classification (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tsuyoshi、Sasaki Ryo、Nishimura Tatsuro、Aibe Yuki、Saeki Issei、Iwamoto Takuya、Hidaka Isao、Takami Taro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 9 ページ: e0223153-e0223153
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] メチル化SEPT9は肝細胞癌治療に対する分子標的治療薬の予後予測バイオマーカーとなる (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成, 山﨑隆弘, 高見 太郎
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Prognostic prediction by methylated-SEPT9 assay in patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma receiving molecular targeted agents (2022)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Taro Takami
  • 学会等名: APASL Oncology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Liquid biopsy test based on methylated-SEPT9 for surveillance of nonBnonC hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Taro Takami
  • 学会等名: APASL Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Liquid biopsy test based on methylated-SEPT9 for diagnosis of hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Taro Takami
  • 学会等名: JDDW 2022
• [学会発表] Usefulness of liquid biopsy based on a methylated SEPT9 assay in hepatocellular carcinoma patients treated with molecular targeted agents (2022)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Yurika Yamauchi, Yutaka Suehiro, Hiroaki Nagano, Mototsugu Shimokawa, Taro Takami, Takahiro Yamasaki
  • 学会等名: AASLD 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Lenvatinib治療における握力と骨格筋量の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内 由里佳、佐伯 一成、坂井田 功
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝内脂肪沈着は腹囲により推定可能である (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内 由里佳、佐伯 一成、中島 小百合、松尾 亜矢、西川 寛子、田邉 規和、日髙 勲、高見 太郎、山﨑 隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第94回日本超音波医学会
• [学会発表] Transcatheter Arterial Chemoembolization Therapy in Combination Strategy with Lenvatinib in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (TACTICS-L) in Japan: Interim analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Toru Ishikawa, Kazuomi Ueshima, et al.
  • 学会等名: APPLE Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of skeletal muscle changes during sorafenib or lenvatinib therapy for hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yurika Yamauchi, Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Norikazu Tanabe, Taro Takami.
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Liquid biopsy based on sensitive methylated SEPT9 as a prognostic marker in hepatocellular carcinoma patients treated with molecular targeted agents. (2021)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Yurika Yamauchi, Yutaka Suehiro, Hiroaki Nagano, Mototsugu Shimokawa, Taro Takami, Takahiro Yamasaki.
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Potential application of a liquid biopsy based on sensitive methylated SEPT9 as a prognostic marker in hepatocellular carcinoma patients treated with molecular targeted agents. (2021)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Yurika Yamauchi, Yutaka Suehiro, Hiroaki Nagano, Mototsugu Shimokawa, Taro Takami, Takahiro Yamasaki.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2021, AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] 肝癌分子標的治療薬に対するメチル化 SEPT9 によるリキッドバイオプシー検査の予後予測マーカーとしての可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、山﨑隆弘、高見太郎
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] SorafenibおよびLenvatinib治療中の骨格筋量の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内 由里佳、佐伯 一成、川本 大樹、西村 達朗、田邉 規和、大野 高嗣、石川 剛、山﨑 隆弘、高見 太郎
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する 3次治療以上の逐次治療可能予測因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田邉規和、佐伯一成、川本大樹、山内由里佳、西村達朗、大野高嗣、石川 剛、山﨑隆弘、高見太郎
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Impact of skeletal muscle volume in patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC) receiving sorafenib: A comparison with advanced HCC patients. (2021)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Yurika Yamauchi, Tomokazu Kawaoka, Shinsuke Uchikawa, Akira Hiramatsu, Hiroshi Aikata, Kazufumi Kobayashi, Takayuki Kondo, Sadahisa Ogasawara, Tetsuhiro Chiba, Kazuaki Chayama, Naoya Kato, Isao Sakaida, Taro Takami.
  • 学会等名: APASL Oncology 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝硬度はレンバチニブの奏効因子である (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成，藤井 彩乃，松尾 亜矢，西川 寛子， 日高 勲，高見 太郎，山﨑 隆弘，坂井田 功
  • 学会等名: 日本超音波医学会第93回学術集会
• [学会発表] 骨格筋量は肝細胞癌に対するSorafenibの個別化医療のひとつのファクターである (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成、山﨑 隆弘、厚東 由里佳、河岡 友和、相方 浩、小笠原 定久、近藤 孝行、加藤 直也、茶山 一彰、坂井田 功
  • 学会等名: 第56回 日本肝癌研究会
• [学会発表] 高感度SEPT9メチル化解析法による肝癌診断の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成，山﨑隆弘，坂井田功
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Treatment strategy using body composition for advanced hepatocellular carcinoma: hepatic arterial infusion chemotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Yurika Kotoh, Taro Takami, Isao Sakaida
  • 学会等名: 13th Annual Conference of the International Liver Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] レンバチニブの初期使用経験―山口県多施設共同研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成、前田 雅喜、山崎 隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第19回肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] レンバチニブ導入後の腫瘍マーカーの推移と画像評価―山口県多施設共同研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成，厚東 由里佳, 山﨑 隆弘，坂井田 功
  • 学会等名: 第20回肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 体組成評価は進行肝癌治療ストラテジーのバイオマーカーである ：動注化学療法 vs. ソラフェニブ (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成，山﨑 隆弘，坂井田 功
  • 学会等名: 第55回日本肝がん研究会