MSS大腸癌におけるNKcell耐性獲得のメカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 19K17478
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 伸三 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30723746)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 大腸癌 / NKcell / 大腸がん / オルガノイド

研究開始時の研究の概要

本研究では、MSS大腸癌に対するNKcell療法を可能性を検証するために、マウス正常細胞の培養を可能としたオルガノイド培養技術を使用して、連続的にAPC,Kras,Braf,p53,p16,RNF43,ZNRF3,SMAD4, TGFBR2等の遺伝子変異を連続的に加えることで、各々異なった遺伝的特徴をもった大腸癌オルガノイドを作成し、NKcellと共培養することで、各、大腸癌オルガノイドがどのようにしてNKcell耐性を獲得するのかを解明することを目指します。

研究成果の概要

本研究では、大腸癌がNKcell（ナチュラルキラー細胞）に耐性を獲得するメカニズムを解明するために、MSS大腸癌およびMSI-H大腸癌を模倣する遺伝子改変マウス大腸オルガノイドをCRSIPR/Cas9技術にて作成した。癌化オルガノイドをNKcellと共培養したところ、MSSオルガノイドはNKcellに感受性を示しMSI-H癌化オルガノイドはNKcellに耐性を獲得していた。耐性獲得にTGF/Smad経路の関与がないかを検証するために、MSSオルガノイドにTGF/Smad経路に異常を来たす遺伝子改変を追加したが、NKcellへの感受性は維持されたままであった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、免疫チェックポイント阻害剤の実用化に伴い、大腸癌でも同阻害剤の使用が進んでいる。しかし、既存の免疫チェックポイント阻害剤は、固形癌ではMSI-Hに分類される一部の癌にしか奏功しないことが、近年明らかになった。大腸癌でMSI-Hと分類されるのはおおよそ10％以下とされており、多くの大腸癌には無効である。本研究では、MSS、MSI-HのB6マウス大腸癌オルガノイド株を作成した。生物学研究において最も頻用されているB6近交系マウス由来のオルガノイド株を作成できたことは、NKcellに関連する免疫研究においては、MHCclass1が同一であることが重要であることか、今後の研究に有用と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Delineating proinflammatory microenvironmental signals by ex vivo modeling of the immature intestinal stroma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichinose Mari、Suzuki Nobumi、Wang Tongtong、Wright Josephine A.、Lannagan Tamsin R. M.、Vrbanac Laura、Kobayashi Hiroki、Gieniec Krystyna、Ng Jia Q.、Ihara Souzaburo、Mavrangelos Chris、Hayakawa Yoku、Hughes Patrick、Worthley Daniel L.、Woods Susan L.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86675-4
• [雑誌論文] Stromal DLK1 promotes proliferation and inhibits differentiation of the intestinal epithelium during development (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichinose Mari、Suzuki Nobumi、et al.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 巻: 320 号: 4 ページ: 506-520
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00445.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Axin2+ Peribiliary Glands in the Periampullary Region Generate Biliary Epithelial Stem Cells That Give Rise to Ampullary Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayata Yuki、Nakagawa Hayato、Kurosaki Shigeyuki、Kawamura Satoshi、Matsushita Yuki、Hayakawa Yoku、Suzuki Nobumi、Hata Masahiro、Tsuboi Mayo、Kinoshita Hiroto、Miyabayashi Koji、Mizutani Hiroya、Nakagomi Ryo、Ikenoue Tsuneo、Hirata Yoshihiro、Arita Junichi、Hasegawa Kiyoshi、Tateishi Keisuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 号: 6 ページ: 2133-2148.e6
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.01.028
• [雑誌論文] Dysregulated Immune Responses by ASK1 Deficiency Alter Epithelial Progenitor Cell Fate and Accelerate Metaplasia Development during H. pylori Infection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y.; Hirata, Y.; Hata, M.; Tsuboi, M.; Oya, Y.; Kurokawa, K.; Abe, S.; Arai, J.; Suzuki, N.; Nakagawa, H.; Fujiwara, H.; Tateishi, K.; Maeda, S.; Koike, K
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8 号: 12 ページ: 1-20
  • DOI: 10.3390/microorganisms8121995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mouse Model for Cholangiocarcinoma from Peribiliary Glands. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Suzuki N, Koike K.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1905 ページ: 237-245
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8961-4_21
  • ISBN: 9781493989607, 9781493989614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant IDH1 confers resistance to energy stress in normal biliary cells through PFKP-induced aerobic glycolysis and AMPK activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H、Tateishi K、Misumi K、Hayashi A、Igarashi K、Kato H、Nakatsuka T、Suzuki N、Yamamoto K、Kudo Y、Hayakawa Y、Nakagawa 、Tanaka Y、Ijichi H、Kogure H、Nakai Y、Isayama H、Hasegawa K、Fukayama M、Soga T、Koike K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 18859-18859
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55211-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alpha-Blockers As Colorectal Cancer Chemopreventive: Findings from a Case?Control Study, Human Cell Cultures, and In Vivo Preclinical Testing (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Nobumi、Niikura Ryota、Ihara Sozaburo、Hikiba Yohko、Kinoshita Hiroto、Higashishima Naoko、Hayakawa Yoku、Yamada Atsuo、Hirata Yoshihiro、Nakata Ryo、Okamoto Makoto、Sano Munetaka、Kushiyama Akifumi、Ichinose Mari、Woods Susan L.、Worthley Daniel、Iwamoto Yasuhiko、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 12 号: 3 ページ: 185-194
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-18-0288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic editing of colonic organoids provides a molecularly distinct and orthotopic preclinical model of serrated carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Lannagan Tamsin R M、,,,、Hayakawa Yoku,,, Worthley Daniel L、Woods Susan L
  • 雑誌名: Gut 巻: 68 号: 4 ページ: 684-692
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315920
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] A novel mouse model of Gastric Adenocarcinoma andProximal Polyposis of the Stomach (GAPPS) mimics the human disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobumi Suzuki
  • 学会等名: AGITG Annual Scientific Meeting, 2019
  • 国際学会