PARD6Bを介した新たな防御機構の解明と炎症性腸疾患への治療応用

• 研究課題/領域番号: 19K17486
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 前田 啓子 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00830291)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 腸管上皮細胞 / 防御機構 / バリア機構 / エンドサイトーシス

研究開始時の研究の概要

腸管上皮細胞は、病原体や腸内細菌に対する防御機構を持ち、その破綻は腸管感染症、炎症性腸疾患 (IBD)の進展に強く関与する。申請者らは、エンドサイトーシスを促進する新たな分子としてPARD6Bを同定した。さらに、腸管上皮細胞がPARD6Bの分解誘導を介して、エンドサイトーシスを阻害し、病原体の侵入を食い止めるという防御メカニズムを見出した。本研究では、1) PARD6Bの分解を誘導するシグナルの同定、2) 腸炎、IBDモデルマウスを用いた機能解析によるPARD6Bを介した防御機構の解明、3) IBD患者の予後予測マーカーとなりうるかの検証を行い、新たな治療ターゲットにつなげることを目的とする。

研究成果の概要

腸管上皮細胞は、病原体などの外来抗原に常に曝されており、独自の外来抗原認識機構や防御機構を備えている。本研究では、PARD6Bを介した腸管上皮細胞の防御機構がどのようなシグナルにより誘導されるかを明らかにした。さらに腸管上皮細胞特異的PARD6B欠損マウスを作製し、PARD6Bの機能解析を行った。腸管上皮細胞特異的PARD6B欠損マウスは杯細胞の数の減少や腸炎の増悪を認めており、杯細胞の分化や腸管炎症の制御に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腸管上皮細胞がどのように病原体を認識して、感染を防御するかは不明な点が多かった。本研究において、腸管の上皮細胞が、病原体の細胞膜の糖脂質への結合を感知して、感染を防御することを発見した。病原体が細胞膜に結合すると、PARD6B/aPKC/Cdc42複合体の分解が誘導され、エンドソームの機能を阻害することにより、病原体の細胞内への侵入を阻止するという感染防御機構を同定した。この機構は、腸管感染症や炎症性腸疾患の病態に関与しており、本研究成果は、病態の解明につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Depletion of the apical endosome in response to viruses and bacterial toxins provides cell-autonomous host defense at mucosal surfaces (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Zachos NC, Orzalli MH, Schmieder SS, Chang D, Bugda Gwilt K, Doucet M, Baetz NW, Lee S, Crawford SE, Estes MK, Kagan JC, Turner JR, Lencer WI
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 30 (2) 号: 2 ページ: 216-231
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.12.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gelsolin as a Potential Biomarker for Endoscopic Activity and Mucosal Healing in Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Nakamura M, Yamamura T, Sawada T, Ishikawa E, Oishi A, Ikegami S, Kakushima N, Furukawa K, Iida T, Mizutani Y, Ishikawa T, Ohno E, Honda T, Ishigami M, Kawashima H
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10(4) 号: 4 ページ: 867-872
  • DOI: 10.3390/biomedicines10040872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accuracy of Serum Leucine-Rich Alpha-2 Glycoprotein in Evaluating Endoscopic Disease Activity in Crohn's Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, Yamamura T, Nakamura M, Maeda K, Sawada T, Ishikawa E, Iida T, Mizutani Y, Ishikawa T, Kakushima N, Furukawa K, Ohno E, Honda T, Kawashima H, Ishigami M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: - 号: 2 ページ: 245-253
  • DOI: 10.1093/ibd/izac076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preliminary Comparison of Endoscopic Brush and Net Catheters as the Sampling Tool to Analyze the Intestinal Mucus in the Rectum with Ulcerative Colitis Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Maeda K, Yamamoto K, Yamamura T, Sawada T, Ishikawa E, Kakushima N, Furukawa K, Iida T, Mizutani Y, Ishikawa T, Ohno E, Honda T, Ishigami M, Kawashima H.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 103 (3) 号: 3 ページ: 232-243
  • DOI: 10.1159/000521929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic yield of colon capsule endoscopy for Crohn’s disease lesions in the whole gastrointestinal tract (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Keisaku、Nakamura Masanao、Yamamura Takeshi、Maeda Keiko、Sawada Tsunaki、Mizutani Yasuyuki、Ishikawa Eri、Ishikawa Takuya、Kakushima Naomi、Furukawa Kazuhiro、Ohno Eizaburo、Kawashima Hiroki、Honda Takashi、Ishigami Masatoshi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01657-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of colorectal neoplasms using linked color imaging: A prospective, randomized, tandem colonoscopy trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Issei、Yamamura Takeshi、Suzuki Hiroto、Maeda Keiko、Sawada Tsunaki、Mizutani Yasuyuki、Ishikawa Eri、Ishikawa Takuya、Kakushima Naomi、Furukawa Kazuhiro、Ohno Eizaburo、Kawashima Hiroki、Nakamura Masanao、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: ー 号: 8 ページ: 1708-1716.e4
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2021.04.004
  • NAID: 120007190667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic Activity and Serum TNF-α Level at Baseline Are Associated With Clinical Response to Ustekinumab in Crohn’s Disease Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Murate Kentaro、Maeda Keiko、Nakamura Masanao、Sugiyama Daisuke、Wada Hirotaka、Yamamura Takeshi、Sawada Tsunaki、Mizutani Yasuyuki、Ishikawa Takuya、Furukawa Kazuhiro、Ohno Eizaburo、Honda Takashi、Kawashima Hiroki、Miyahara Ryoji、Ishigami Masatoshi、Nishikawa Hiroyoshi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 26 号: 11 ページ: 1669-1681
  • DOI: 10.1093/ibd/izaa086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Filtrated Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cell Lysate Ameliorates Experimental Acute Colitis in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Takahiro、Maeda Keiko、Nakamura Masanao、Yamamura Takeshi、Sawada Tsunaki、Mizutani Yasuyuki、Ito Takanori、Ishikawa Takuya、Furukawa Kazuhiro、Ohno Eizaburo、Miyahara Ryoji、Kawashima Hiroki、Honda Takashi、Ishigami Masatoshi、Yamamoto Tokunori、Matsumoto Seiji、Hotta Yuji、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 66 号: 4 ページ: 1034-1044
  • DOI: 10.1007/s10620-020-06359-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ustekinumab is effective against small bowel lesions in Crohn’s disease: two case reports (2020)
  • 著者名/発表者名: Murate Kentaro、Nakamura Masanao、Yamamura Takeshi、Maeda Keiko、Sawada Tsunaki、Mizutani Yasuyuki、Ishikawa Eri、Kakushima Naomi、Furukawa Kazuhiro、Ohno Eizaburo、Honda Takashi、Kawashima Hiroki、Ishigami Masatoshi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 号: 1 ページ: 129-135
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01242-0
• [雑誌論文] Clinical Factors Associated With Missing Colorectal Polyp on Colon Capsule Endoscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Keisaku Yamada 1, Masanao Nakamura 2, Takeshi Yamamura 3, Keiko Maeda 3, Tsunaki Sawada 3, Yasuyuki Mizutani 1, Takuya Ishikawa 1, Kazuhiro Furukawa 1, Eizaburo Ohno 1, Ryoji Miyahara 1, Hiroki Kawashima 1, Naoki Hotta 4, Yoshiki Hirooka 3
  • 雑誌名: Digestion 巻: 5 号: 3 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1159/000498942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lewis Score on Capsule Endoscopy as a Predictor of the Risk for Crohn's Disease-Related Emergency Hospitalization and Clinical Relapse in Patients With Small Bowel Crohn's Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Nakamura M, Yamamura T, Maeda K, Sawada T, Mizutani Y, Ishikawa T, Furukawa K, Ohno E, Miyahara R, Kawashima H, Hirooka Y
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract 巻: 3 ページ: 425-427
  • 査読あり
• [学会発表] PARD6B REGULATES INTESTINAL BARRIER FUNCTION IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (2020)
  • 著者名/発表者名: 前田啓子、中村正直、藤城光弘
  • 学会等名: アメリカ消化器病週間
  • 国際学会
• [学会発表] PARD6B regulates intestinal barrier function in inflammatory bowel disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiko Maeda, Masanao Nakamura, Mitsuhiro Fujishiro
  • 学会等名: DDW
  • 国際学会
• [学会発表] PARD6Bによる腸管上皮細胞の新たな防御機構の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前田啓子、中村正直、藤城光弘
  • 学会等名: 日本消化器病学会