肝星細胞オートファジーの癌微小環境を通じた肝癌細胞増殖機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17489
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 明神 悠太 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20838817)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 肝星細胞 / GDF15 / 単一細胞解析 / 癌微小環境 / シングルセルシークエンス

研究開始時の研究の概要

癌細胞は微小環境を自身の増殖に有利に変化させて発育進展する。肝癌では星細胞が存在し、微小環境形成に寄与している可能性がある。最近申請者は、肝癌細胞と共培養した星細胞ではオートファジーが促進することを見出した。このオートファジー亢進を抑制すると、共培養した肝癌細胞の増殖速度が低下するという予備的結果を得ている。そのため、肝星細胞のオートファジーが肝細胞癌に対する新規治療標的となる可能性がある。本申請課題では、肝星細胞におけるオートファジーが癌微小環境を通じて肝癌細胞にあたえる細胞間コミュニケーションの分子基盤を解明し、肝癌細胞増殖にあたえる新規メカニズムの解明を目的として研究を行う。

研究成果の概要

がん細胞の周囲にがんの増殖に有利ながん微小環境を構築することが知られている。肝星細胞は、肝臓の線維化において中心的な役割を担い、がんの微小環境において、肝がん細胞と相互作用して、がんの進展に関与しているのではないかと考えられていた。本研究では肝がん細胞によって肝星細胞のオートファジーが亢進し、肝星細胞からGDF15が分泌されることによって、肝がん細胞の増殖が促進しました。肝星細胞のGDF15を欠損させた肝がんモデルマウスでは、肝がん進展は抑制されました。ヒト肝がん組織中の肝星細胞でもGDF15の発現を認め、血清GDF15濃度が高い肝細胞がん患者さんは予後が不良であることも明らかにしました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで明らかでなかった肝星細胞と肝がん細胞の相互作用について今後より研究が発展することが望まれます。今後GDF15に対する中和抗体などGDF15を標的とした治療が、肝がん患者さんに対する新たな治療選択肢の1つとして臨床開発されることが期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic Stellate Cells in Hepatocellular Carcinoma Promote Tumor Growth Via Growth Differentiation Factor 15 Production (2021)
  • 著者名/発表者名: Myojin Y, Hikita H, Sugiyama M, Sasaki Y, Fukumoto K, Sakane S, Makino Y, Takemura N, Yamada R, Shigekawa M, Kodama T, Sakamori R, Kobayashi S, Tatsumi T, Suemizu H, Eguchi H, Kokudo N, Mizokami M, Takehara T.
  • 雑誌名: Gastroenterology . 巻: 160 号: 5 ページ: 1741-1754
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ST6GAL1 Is a Novel Serum Biomarker for Lenvatinib-Susceptible FGF19-Driven Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Myojin Yuta、Kodama Takahiro、Maesaka Kazuki、Motooka Daisuke、Sato Yu、Tanaka Satoshi、Abe Yuichi、Ohkawa Kazuyoshi、Mita Eiji、Hayashi Yoshito、Hikita Hayato、Sakamori Ryotaro、Tatsumi Tomohide、Taguchi Ayumu、Eguchi Hidetoshi、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 27 号: 4 ページ: 1150-1161
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-3382
  • 査読あり
• [学会発表] Hepatic stellate cell autophagy promotes HCC progression via GDF15 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita, Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Tasuku Nakabori, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The Digital International Liver Congress of the European Association for the Study of the Liver
  • 国際学会
• [学会発表] 肝星細胞のGDF15を介した肝癌増殖促進機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、明神悠太、竹原徹郎
  • 学会等名: 第34回肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [学会発表] 肝星細胞がオートファジー依存的に分泌するGDF15は肝細胞癌の進展に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、小玉尚宏、牧野祐紀、阪森亮太郎、巽智秀、溝上雅史、江口英利、竹原徹郎
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝癌微小環境における肝星細胞のオートファジーを介したGDF15の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] GDF15 secreted by hepatic stellate cells accelerates HCC progression in an autophagy-dependent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita , Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The Liver Meeting Digital Experience
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatic stellate cell autophagy promotes HCC progression via GDF15 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita, Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Tasuku Nakabori, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 55th International Liver Congress of the EASL
  • 国際学会
• [学会発表] 肝癌発育進展における肝星細胞オートファジーの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Autophagy in hepatic stellate cells accelerates HCC progression via GDF15 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita ,Takahiro Kodama, Ryoko Yamada, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: JSH International Liver Conference
  • 国際学会
• [備考] 肝がん進展に関わる新たな分子を発見 ～肝細胞がんの新規治療薬への臨床応用に期待～
  • URL: https://www.med.osaka-u.ac.jp/activities/results/2020year/hikita-myojin2020