尿酸塩結晶による冠動脈の局所炎症を標的とした先進的診断・治療法開発

• 研究課題/領域番号: 19K17511
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 西宮 健介 東北大学, 大学病院, 助教 (10734238)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 尿酸 / 炎症 / 結晶 / OCT / 痛風 / 高尿酸血症 / インターロイキン / 冠動脈 / 尿酸塩結晶 / 偏光 / 好中球 / 光干渉断層装置 / NETs / ブタ / 光干渉断層 / IL-1β / 虚血性心疾患

研究開始時の研究の概要

血清尿酸値の上昇は心血管病の予後マーカーであるが、尿酸低下療法が心血管疾患を抑制したとするエビデンスは少ない。尿酸は結晶として析出することで局所のIL-1β産生を介して好中球を誘導し慢性炎症を形成する。このことは小動物を用いた基礎的検討で明らかとされているが、適切な画像診断法がなく、痛風患者で冠動脈に尿酸塩結晶が蓄積しプラークの形成に寄与しているかは明らかでない。本研究は、尿酸塩結晶のもつ複屈折性に注目し厚み1μmの尿酸塩さえ描出できるPS-μOCT診断法を開発することで、冠動脈に対する尿酸の直接的関わりを検討し同時に動物モデルを作成し痛風患者の治療法として抗炎症療法の開発を目指すものである。

研究成果の概要

冠動脈に内在するコレステロール等の結晶成分は、局所にマクロファージを誘導し、インフラマソーム活性化を介して血管炎症をもたらす。研究代表者はCP-uOCTの開発に携わり、尿酸塩の複屈折性結晶の生体組織内描出が可能であることを見出した。本研究の目的は、ブタ冠動脈尿酸塩結晶沈着モデルを開発し、CP-uOCT技術を生体イメージングとして活用可能か検証であった。ブタ冠動脈のバルーン傷害後人工合成した尿酸塩結晶を局注することで急性期モデルを開発し、複屈折特性をもつコレステロール結晶の析出モデルとして白色ウサギに高脂肪食とバルーン傷害を与え、腸骨動脈の血管壁にコレステロール結晶を誘導することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

尿酸やコレステロール結晶による血管炎症を実臨床、ヒト生体内で画像化する技術を確立することで、従来の概念とは異なるハイリスクの虚血性心疾患患者を抽出することが期待できる。また、好中球NETs/NETosiがマクロファージを主体とする結晶性炎症に支持的に作用することが動物実験レベルで証明できれば、これらに阻害的に作用する薬剤の開発につなげることができ、将来的に結晶性炎症を標的とした新しい抗動脈硬化治療戦略に帰結させることができる。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard University/Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School(米国)
• [雑誌論文] OCT Emerging Technologies: Coronary Micro-optical Coherence Tomography (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimiya Kensuke、Poduval Radhika K、Tearney Guillermo J.
  • 雑誌名: Interventional Cardiology Clinics 巻: 12 号: 2 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1016/j.iccl.2023.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of the development of delirium after transcatheter aortic valve implantation using preoperative brain perfusion SPECT (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Masashi, Suzuki Hideaki, Matsumoto Yasuharu, Kikuchi Yoku, Takanami Kentaro, Wagatsuma Toshihiro, Sugisawa Jun, Tsuchiya Satoshi, Nishimiya Kensuke, Hao Kiyotaka, Godo Shigeo, Shindo Tomohiko, Shiroto Takashi, Takahashi Jun, Kumagai Kiichiro, Kohzuki Masahiro, et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 11 ページ: e0276447-e0276447
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0276447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The influence of COVID-19 pandemic on management of acute myocardial infarction in Japan; Insight from the Miyagi AMI Registry Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hao Kiyotaka、Takahashi Jun、Sato Koichi、Suda Akira、Sindo Tomohiko、Godo Shigeo、Nishimiya Kensuke、Kikuchi Yoku、Shiroto Takashi、Yasuda Satoshi
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 43 ページ: 101116-101116
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fractal Analysis of Dynamic Stress CT-Perfusion Imaging for Detection of Hemodynamically Relevant Coronary Artery Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Michallek Florian、Nakamura Satoshi、Kurita Tairo、Ota Hideki、Nishimiya Kensuke、Ogawa Ryo、Shizuka Takehito、Nakashima Hitoshi、Wang Yining、Ito Tatsuro、Sakuma Hajime、Dewey Marc、Kitagawa Kakuya
  • 雑誌名: JACC: Cardiovascular Imaging 巻: 15 号: 9 ページ: 1591-1601
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2022.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histopathological correlation of near infrared autofluorescence in human cadaver coronary arteries (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunio Mie、Gardecki Joseph A.、Watanabe Kohei、Nishimiya Kensuke、Verma Sarika、Jaffer Farouc A.、Tearney Guillermo J.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 344 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fractal analysis of dynamic stress CT-perfusion imaging for detection of hemodynamically relevant coronary artery disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Michallek F, Nakamura S, Kurita T, Ota H, Nishimiya K, Ogawa R, Shizuka T, Nakashima H, Wang YN, Ito T, Sakuma H, Dewey M, Kitagawa K
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol Img 巻: In-press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low-intensity pulsed ultrasound therapy suppresses coronary adventitial inflammatory changes and hyperconstricting responses after coronary stent implantation in pigs in vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Matsumoto Y, Nishimiya K, Shindo T, Amamizu H, Sugisawa J, Tsuchiya S, Sato K, Morosawa S, Ohyama K, Watanabe-Asaka T, Hayashi M, Kawai Y, Takahashi J, Yasuda S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16 号: 9 ページ: e0257175-e0257175
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0257175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Links Between OCT-Delineated Coronary Morphologies and Coronary Functional Abnormalities in Patients With INOCA (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimiya Kensuke、Suda Akira、Fukui Kento、Hao Kiyotaka、Takahashi Jun、Matsumoto Yasuharu、Mitsuishi Kiyoto、Watanabe Tasuku、Ohyama Kazuma、Sugisawa Jun、Tsuchiya Satoshi、Satoh Koichi、Shindo Tomohiko、Godo Shigeo、Kikuchi Yoku、Shiroto Takashi、Yasuda Satoshi、Shimokawa Hiroaki
  • 雑誌名: JACC: Cardiovascular Interventions 巻: 14 号: 6 ページ: 606-618
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2020.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Micro Optical Coherence Tomography for Coronary Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimiya Kensuke、Tearney Guillermo
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 8 ページ: 613400-613400
  • DOI: 10.3389/fcvm.2021.613400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impacts of comorbid significant coronary stenosis and coronary artery spasm in patients with stable coronary artery disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Hao Kiyotaka、Takahashi Jun、Kikuchi Yoku、Suda Akira、Sato Koichi、Sugisawa Jun、Tsuchiya Satoshi、Shindo Tomohiko、Nishimiya Kensuke、Ikeda Shohei、Tsuburaya Ryuji、Shiroto Takashi、Matsumoto Yasuharu、Miyata Satoshi、Sakata Yasuhiko、Yasuda Satoshi、Shimokawa Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 号: 2 ページ: 1
  • DOI: 10.1161/jaha.120.017831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial effects of exercise training on physical performance in patients with vasospastic angina (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa Jun,Matsumoto Yasuharu,Takeuchi Masashi,Suda Akira,Tsuchiya Satoshi,Ohyama Kazuma,Nishimiya Kensuke,Akizuki Mina,Sato Koichi,Ohura Shoko,Ota Hideki,Ikeda Shohei,Shindo Tomohiko,Kikuchi Yoku,Hao Kiyotaka,Shiroto Takashi,Takahashi Jun,Miyata Satoshi,Sakata Yasuhiko,Takase Kei,Kohzuki Masahiro,Shimokawa Hiroaki
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 328 ページ: 14
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances in Vascular Imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimiya Kensuke、Matsumoto Yasuharu、Shimokawa Hiroaki
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 号: 12
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.313609
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管生物学の研究領域におけるOCTの活用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西宮健介、松本泰治、天水宏和、大山宗馬、宇塚裕紀、下川宏明
  • 雑誌名: 日本心脈管作動物質学会 血管 巻: 43 ページ: 11-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Micro-Optical Coherence Tomography for?Endothelial Cell Visualization in the?Coronary Arteries (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimiya Kensuke、Yin Biwei、Piao Zhonglie、Ryu Jiheun、Osman Hany、Leung Hui Min、Sharma Gargi、Liang Chia Pin、Gardecki Joseph A.、Zheng Hui、Shimokawa Hiroaki、Tearney Guillermo J.
  • 雑誌名: JACC: Cardiovascular Imaging 巻: 19 号: 9 ページ: 1878-1880
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2019.01.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treadmill exercise prevents reduction of bone mineral density after myocardial infarction in apolipoprotein E-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Masanori、Matsumoto Yasuharu、Takahashi Kikuyo、Suzuki Hideaki、Uzuka Hironori、Nishimiya Kensuke、Shimokawa Hiroaki
  • 雑誌名: European Journal of Preventive Cardiology 巻: 27 ページ: 28-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multimodality Intravascular Optical Coherence Tomography (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimiya Kensuke、Tearney Guillermo J.
  • 雑誌名: Current Opinion in Biomedical Engineering 巻: 9 ページ: 57-65
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 3D cellular-resolution imaging in arteries using few-mode interferometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Yin Biwei、Piao Zhonglie、Nishimiya Kensuke、Hyun Chulho、Gardecki Joseph A.、Mauskapf Adam、Jaffer Farouc A.、Tearney Guillermo J.
  • 雑誌名: Light: Science & Applications 巻: 8 号: 1 ページ: 104-104
  • DOI: 10.1038/s41377-019-0211-5
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 「2023年ガイドラインフォーカスアップデート版 冠攣縮性狭心症と冠微小循環障害の診断と治療」症例提示 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西宮健介
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
• [学会発表] Novel Imaging Approaches to Discover Pathogenetic Roles of Coronary Calcification and Other Crystalline Components (2023)
  • 著者名/発表者名: 西宮健介、Guillermo J. Tearney、安田聡
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
• [学会発表] Micro OCT (2023)
  • 著者名/発表者名: 西宮健介、Guillermo J. Tearney、安田聡
  • 学会等名: 日本画像動態学会
  • 招待講演
• [学会発表] 冠動脈疾患における結晶性炎症の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西宮健介
  • 学会等名: 日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Association between Coronary Atherosclerotic and Inflammatory Changes and Magnitude of Myocardial Bridge (2022)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Watanabe, Kensuke Nishimiya, Hideaki Ota, Satoshi Higuchi, Erika Yamamoto, Satoshi Takeuchi, Kento Fukui, Akira Suda, Shigeo Godo, Tomohiko Shindo, Kiyotaka Hao, Yoku Kikuchi, Jun Takahashi and Satoshi Yasuda
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会総会
• [学会発表] 症例提示Ⅱ: 重症大動脈狭窄症を合併した出血性大腸がんの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西宮健介、羽尾清貴、菊地翼、神戸茂雄、勝田祐子、大山宗馬、進藤智彦、白戸崇、高橋潤、安田聡
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会総会
• [学会発表] Coronary Atherosclerotic and Inflammatory Changes for Varying Lengths of Myocardial Bridge (2021)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Watanabe, Kensuke Nishimiya, Hideaki Ota, Satoshi Higuchi, Erika Yamamoto, Satoshi Takeuchi, Kento Fukui, Akira Suda, Shigeo Godo, Tomohiko Shindo, Kiyotaka Hao, Yoku Kikuchi, Jun Takahashi and Satoshi Yasuda
  • 学会等名: AHA scientific session 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical implications of coronary artery morphology of patients with ischemia and non-obstructive coronary artery disease (INOCA) -An intracoronary OCT study- (2020)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Nishimiya, MD, PhD; Akira Suda, MD, PhD; Kiyotaka Hao, MD, PhD; Jun Takahashi, MD, PhD; Yasuharu Matsumoto, MD, PhD; Koichi Satoh, MD, PhD; Jun Sugisawa, MD, PhD; Tomohiko Shindo, MD, PhD; Shigeo Godo, MD, PhD; Yoku Kikuchi, MD, PhD; Takashi Shiroto, MD, PhD; Hiroaki Shimokawa, MD, PhD.
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 招待講演
• [学会発表] Next Generation Coronary Imaging 1 『Cross-Polarized microOCTを用いた冠動脈内 尿酸塩結晶の探索』 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Nishimiya, MD, PhD, Hiroaki Shimokawa, MD, PhD, Guillermo J. Tearney, MD, PhD.
  • 学会等名: 第84回 日本循環器学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内OCTの最新知見と今後の展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西宮健介、松本泰治、高橋潤、Guillermo J. Tearney、下川宏明
  • 学会等名: 日本脈管学会
  • 招待講演
• [学会発表] A novel approach for uric acid crystal detection in human coronary plaques ex-vivo with cross-polarized micro-OCT. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke NIshimiya、Guillermo J. Tearney
  • 学会等名: G-CAN
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Beneficial Effects of Drug-Eluting Stents with Bioabsorbable Polymer Coating on Coronary Hyperconstricting Responses and Adventitial Vasa Vasorum Formation in Patients with Angina Pectoris -An Intracoronary OCT Study- (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyoto Mitsuishi、Kensuke Nishimiya、Yasuharu Matsumoto、Tasuku Watanabe、Satoshi Tsuchiya、Jun Sugisawa、Koichi Satoh、Akira Suda、Tomohiko Shindo、Shigeo Godo、Shohei Ikeda、Kiyotaka Hao、Yoku Kikuchi、Jun Takahashi、Hiroaki Shimokawa.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2019
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Approach For Uric Acid Crystal Detection In Human Coronary Plaques Ex-Vivo With Cross-Polarized Micro-OCT (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Nishimiya、Gargi Sharma、Kanwarpal Singh、Hany Osman、Joseph A. Gardecki、Guillermo J. Tearney.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Exercise Training Ameliorates Vasodilator Capacity of Coronary Microvessels in Patients with Vasospastic Angina A New Therapeutic Approach for the Coronary Functional Disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa J, Matsumoto Y, Suda A, Tsuchiya S, Ohyama K, Takeuchi M, Nishimiya K, Akizuki M, Sato K, Kajitani S, Ota H, Ikeda S, Shindo T, Kikuchi Y, Hao K, Shiroto T, Takahashi J, Miyata S, Sakata Y, Takase K, Kohzuki M, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Low-intensity Pulsed Ultrasound (LIPUS) Therapy Ameliorates DES-induced Coronary Hyperconstricting Responses Through Its Anti-inflammatory Effects in Pigs in vivo -A Novel Non-invasive Therapy for Coronary Inflammation- (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Matsumoto Y, Amamizu H, Morosawa S, Sugisawa J, Tsuchiya S, Ohyama K, Nishimiya K, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Low-intensity pulsed ultrasound ameliorates DES-induced coronary adventitial inflammation and hyperconstricting responses in pigs in vivo -A novel non-invasive therapy for coronary inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Matsumoto Y, Amamizu H, Morosawa S, Ohyama K, Nishimiya K, Shindo T, Suda A, Ikeda S, Kikuchi Y, Hao K, Shiroto T, Takahashi J, Shimokawa H.
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2019
  • 国際学会
• [図書] 日本内科学会雑誌 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西宮 健介, 安田 聡
  • 出版者: 日本内科学会
• [図書] Coronary Vasomotion Abnormalities (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shimokawa
  • 総ページ数: 155
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9811575932
• [図書] Multimodality Intravascular OCT Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Nishimiya、Guillermo J. Tearney
  • 出版者: Springer
• [図書] 解説4. 虚血性心疾患におけるVasa vasorumの臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西 宮 健 介、松 本 泰 治、天 水 宏 和、大 山 宗 馬、宇 塚 裕 紀、下 川 宏 明
  • 出版者: 科学評論社