Calreticulin変異での骨髄増殖性疾患に伴う肺高血圧症のメカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 19K17532
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 横川 哲朗 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80748773)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肺高血圧症 / CALR変異 / 骨髄増殖性疾患 / Calreticulin変異

研究開始時の研究の概要

骨髄増殖性疾患は肺高血圧症を高頻度で合併し、かつ肺高血圧症合併例は予後不良であることが知られている。しかしながら骨髄増殖性疾患における肺高血圧症の病態はいまだに不明であり、詳細な機序の解明が待たれている。近年、骨髄増殖性疾患の新たな原因遺伝子変異としてcalreticulin（CALR）変異が同定された。我々は、CALR変異に着目し、CALR変異陽性患者における肺高血圧症を検討するとともに、骨髄増殖性疾患に合併した肺高血圧症の分子メカニズムを解明するため、CALR変異ノックインマウスを用いてCALR変異における肺高血圧症の病態について明らかにする。

研究成果の概要

骨髄由来CALR変異が、肺動脈中膜肥厚を伴って、低酸素誘導性肺高血圧症モデルを悪化させ、エンドセリン1の肺における発現を上昇させた。さらに、低酸素誘導性肺高血圧症モデルマウスの肺動脈周囲にはマクロファージが浸潤していたため、マクロファージを用いたin vitroの実験を行った。CALR変異陽性の骨髄由来マクロファージの、エンドセリン1の発現が増えていた。以上の結果より、CALR変異陽性骨髄細胞が、マクロファージやエンドセリン1を介したメカニズムによって、肺高血圧症を増悪させることを明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで明らかではなかった、CALR変異を有する骨髄増殖性疾患における肺高血圧症発症のメカニズムを、エンドセリン1に着目して解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-mitochondrial Antibodies in Patients with Dilated Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Yoshihisa A, Misaka T, Sato T, Kaneshiro T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 2 ページ: 201-208
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5422-20
  • NAID: 130007968962
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis and JAK2V617F mutations in patients with cardiovascular disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Kaneshiro T, Yoshihisa A, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: JACC: CardioOncology 巻: 3 ページ: 134-136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloproliferative neoplasm-driving Calr frameshift promotes the development of pulmonary hypertension in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minakawa K, Yokokawa T, Ueda K, Nakajima O, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Tomita Y, Miura S, Sato Y, Mimura K, Sugimoto K, Nakazato K, Nollet KE, Ogawa K, Ikezoe T, Hashimoto Y, Takeishi Y, Ikeda K.
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 14 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/s13045-021-01064-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of hematopoietic JAK2V617F in the development of aortic aneurysms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimito K, Ishida T, Morishita S, Komatsu N, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - 号: 7 ページ: 1910-1922
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.264085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelin-1 upregulates activin receptor-like kinase-1 expression via G i/RhoA/Sp-1/Rho kinase pathways in human pulmonary arterial endothelial cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Yokokawa T, Misaka T, Kaneshiro T, Yamada S, Yoshihisa A, Nakazato K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med 巻: 8 ページ: 648981-648981
  • DOI: 10.3389/fcvm.2021.648981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Pulmonary Vascular Resistance and Diastolic Pressure Gradient on the New Definition of Combined Post-Capillary Pulmonary Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Yoshihisa A, Nakazato K, Yokokawa T, Misaka T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Ishida T, Takeishi Y.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 61 号: 2 ページ: 301-307
  • DOI: 10.1536/ihj.19-476
  • NAID: 130007821526
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2020-03-28
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Residual Gensini Score Is Associated With Long-Term Cardiac Mortality in Patients With Heart Failure After Percutaneous Coronary Intervention (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Yoshihisa A, Kiko T, Shimizu T, Misaka T, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 2 号: 2 ページ: 89-94
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-19-0121
  • NAID: 130007796308
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2020-02-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary Hypertension and Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Related to an <i>ACVRL1</i> Mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Sugimoto K, Kimishima Y, Misaka T, Yoshihisa A, Morisaki H, Yamada O, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 2 ページ: 221-227
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3625-19
  • NAID: 130007785091
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of circulating cardiomyocyte-specific cell-free DNA in patients with heart failure: a proof-of-concept study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Shimizu T, Kaneshiro T, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Can J Cardiol 巻: - 号: 6 ページ: 931-935
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2019.10.016
  • 査読あり
• [学会発表] JAK2V617F-positive myeloproliferative neoplasm is associated with aortic aneurysm (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Sugimoto K, Ishida T, Takeishi Y.
  • 学会等名: 第85回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Clinical significance of myeloproliferative neoplasm driver mutation-mediated clonal hematopoiesis in patients with cardiovascular diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: 和田健斗, 三阪智史, 横川哲朗, 君島勇輔, 皆川敬冶, 義久精臣, 池田和彦, 竹石恭知
  • 学会等名: 第85回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Crucial role of Jak2V617f-positive myeloproliferative neoplasm in the development of aortic aneurysm. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimoto K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of clonal hematopoiesis with JAK2V617F in patients with cardiovascular diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada K, Misaka T, Yokokawa T, Kimishima Y, Minakawa K, Kaneshiro T, Yoshihisa A, Ikeda K, Takeishi Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelin-1 increases ACVRL-1 expression at the transcriptional and post-transcriptional levels in human pulmonary arterial endothelial cells via Gi, RhoA and Rho kinase pathway with involvement of Sp-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Yokokawa T, Misaka T, Yokokawa S, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Hematopoietic JAK2V617F mutation exacerbates aortic aneurysm development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimoto K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: The 64th Annual Scientific Meeting of The Korean Society of Cardiology
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of clonal hematopoiesis with JAK2V617F in patients with cardiovascular disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada K, Misaka T, Yokokawa T, Kimishima Y, Minakawa K, Kaneshiro T, Yoshihisa A, Ikeda K, Takeishi Y
  • 学会等名: The 4th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] Crucial role of hematopoietic JAK2V617F mutation in the development of aortic aneurysms (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimoto K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: The 4th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research