特発性心室細動の新展開：網羅的な全エクソン解析による遺伝要因と発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17543
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 謝 珮琴 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (20623896)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 特発性心室細動 / 心臓突然死 / 全エクソンシーケンス解析 / 全ゲノムシーケンス解析 / 遺伝子変異 / エクソン解析 / 遺伝子情報 / 遺伝変異 / リスク層 別化

研究開始時の研究の概要

心臓突然死は日本人集団においておよそ10,000人に25人の頻度で発生する。特に診断のつかないIVFによる突然死は、遺伝背景が解明されていないため、発症者のみならず、その家族の不安も増長し、社会経済的にも大きいインパクトを与える。本研究は、IVF蘇生後の患者の遺伝情報を全エクソンシークエンス解析より網羅的に調べ、IVF関連遺伝子の同定および発症機序の解明を目指している。さらに、遺伝子情報と臨床情報の統合解析を介し、IVFの臨床診断に役に立つ病型分類法の確立やリスク層別化システムの構築を目指している。研究成果を基づいた臨床診断法の精度を追加症例にて評価する予定である。

研究成果の概要

特発性心室細動（IVF）症例204例のうち、18%の症例において、既知の循環器疾患関連遺伝子（特に遺伝性不整脈関連遺伝子、遺伝性心筋症関連遺伝子、および筋疾患関連遺伝子）に非常に稀かつ病原性のある遺伝子変異が検出された。同定されたIVF関連遺伝子変異の9割以上が一人の患者にしか検出されていないことから、IVFの遺伝背景は複雑で、heterogeneousであることがわかった。一方、家系解析により、26家系のうち2家系の原因遺伝子変異が判明された。他の家系において、複数の家系の発端者が共有する循環器機能と関連する遺伝子上にある非常に稀なNon-synonymous遺伝子変異が複数同定できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心疾患または心臓構造の異常を認めない突発する致死的不整脈IVFは、心臓突然死の原因の一つである。IVF蘇生後の患者は、診断がつかないため、発症原因の解明、予後と突然死の予防、そしてより効果的な治療法の開発が大きな課題となっている。また、家族歴は重要な危険因子であるため、確実な診断につかない発症者のみならず、その家族の不安を増長し心理負担も計り知れないものである。IVF原因遺伝子変異の同定ができれば、IVFの遺伝背景と発症機序の解明のみならず、今後の臨床現場において、同定されたIVF原因遺伝子変異を持つ者に対し、将来的に発症するリスクに関する遺伝カウンセリングにもつながる。

研究成果

• [学会発表] Whole exome sequencing analysis elucidates genetic architectures of idiopathic ventricular fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Pei-Chieng Cha, Atsushi Takahashi, Seiko Ohno, Tsukasa Kamakura, Taisuke Ishikawa, Hatsue Ueda, Mariko Shiba-Harada, Naoto Minamino, Kenshi Hayashi, Nobue Yagihara, Yukiko Nakano, Hideki Itoh, Yoshihiro Miyamoto, Toshihiro Tanaka, Naomasa Makita, Minoru Horie, Wataru Shimizu, Kengo Kusano, Satoshi Yasuda, Takeshi Aiba
  • 学会等名: The American Society of Human genetics 2019 Annual Meeting, Houston
  • 国際学会
• [学会発表] Next generation sequencing analysis of survivors of idiopathic ventricular fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Pei-Chieng Cha, Atsushi Takahashi, Seiko Ohno, Tsukasa Kamakura, Taisuke Ishikawa, Hatsue Ueda, Mariko Shiba-Harada, Naoto Minamino, Kenshi Hayashi, Nobue Yagihara, Yukiko Nakano, Hideki Itoh, Yoshihiro Miyamoto, Toshihiro Tanaka, Naomasa Makita, Minoru Horie, Wataru Shimizu, Kengo Kusano, Satoshi Yasuda, Takeshi Aiba
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the Japanese Society of Human Genetics