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エストロゲン非遺伝子経路を用いた、新規心不全治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K17551
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

福馬 伸章  東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (30834634)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード心不全 / cGMP / エストロゲン / non-nuclear signaling / estrogen / 非遺伝子経路 / 女性
研究開始時の研究の概要

cGMP経路は狭心症や肺高血圧の治療薬としてすでに臨床応用されているが、心不全治療については一貫した効果を示した報告がなく、未だ確立されていない。このcGMP経路による心保護をエストロゲンと結びつける研究がSasaki et al.より2014年JCIに報告されており、心臓におけるエストロゲン依存性のNO産生機序が示されている。併せて、エストロゲンシグナルの一部である非遺伝子経路 (non-genomic pathway)がNOを産生する機序が近年報告され、心臓におけるこの経路を詳細に解明することで、心不全患者の約半数を占める、閉経後女性における新たな心不全治療を開発する。

研究成果の概要

我々は、エストロゲン受容体α(ERα)非遺伝子経路を障害した遺伝子改変マウスを作成し、以下の点を解明した。1. ERα 非遺伝子経路は、エストロゲンによる心保護作用に重要な役割を果たす 2. ERα 非遺伝子経路はNO-cGMP-PDE5経路を介して心保護効果をもたらす 3. sGC stimulatorは、PDE5阻害薬と異なりエストロゲン欠乏状態でも心収縮能、拡張能を改善させる
さらに、内皮特異的に非遺伝子経路を障害させた遺伝子改変マウスを用いて、心臓でのエストロゲンによる血管内皮増殖因子(VEGF)産生、および血管新生には、内皮における非遺伝子経路が重要な役割を果たすことを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来、オスの動物モデルによるevidenceの構築が中心であったなかで、心不全の疫学、および心不全治療薬の効果に、性差があることが明らかになっている。今回の研究によって、拡張障害、収縮不全を含めた心不全の性差の機序を明らかにし、cGMP経路を介した心不全治療の性差の機序を解明した。これらは、実際にcGMP関連の心不全治療薬の効果を第三層試験にて証明したVICTORIA trial, PARAGONなどの性差の影響が考えられる臨床研究の背景機序を明らかにしており、これから性差に基づいた新たな心不全治療薬の開発に発展させる礎となっている。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Estrogen Receptora Non-Nuclear Signaling Confers Cardioprotection and Is Essential to cGMP-PDE5 Inhibition Efficacy2020

    • 著者名/発表者名
      Nobuaki Fukuma, MD, PHD, Eiki Takimoto, MD PHD, Kazutaka Ueda, MD, PHD, Pangyen Liu, MD, Miyu Tajima, MD, Yu Otsu, MD, PHD, Taro Kariya, MD, PHD, Mutsuo Harada, MD, PHD, Haruhiro Toko, MD, PHD, Kaori Koga, MD, PHD, Robert M. Blanton, JR, MD, Richard H. Karas, MD, PHD, Issei Komuro, MD, PHD
    • 雑誌名

      JACC BASIC TO TRANSLATIONAL SCIENCE

      巻: 5(3) ページ: 282-295

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] The Impact of Sex Differences on Upcoming Heart Failure Treatments2021

    • 著者名/発表者名
      福馬伸章
    • 学会等名
      2021年日本循環器学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Endothelial estrogen non-nuclear signaling plays a key role in cardio-protective effects via cGMP signaling in failing heart2019

    • 著者名/発表者名
      Nobuaki Fukuma
    • 学会等名
      BCVS
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-01-27  

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