ヒトiPS細胞由来分化心筋の数理モデル構築による創薬、疾患モデル解析への応用

• 研究課題/領域番号: 19K17560
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 糀谷 泰彦 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90823013)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: コンピュータ・シミュレーション / 数理モデル / hiPSC-CMs / イオンチャネル / 数理最適化 / 機械学習 / 数理モデリング / パッチクランプ / ペースメーカー機転 / ヒトiPS細胞由来分化心筋 / 安全性薬理試験

研究開始時の研究の概要

創薬において治療候補薬の心毒性を確認する試験として、動物や非心筋培養細胞を用いた実験が行われているが、ヒト心筋とは異なるため、より人体により近いヒトiPS細胞由来分化心筋を用いた研究が進んでいる。しかし、分化心筋は幼若で性質のばらつきが多いため臨床応用の妨げとなっている。
本研究では、正確にヒトiPS細胞由来分化心筋における電気生理学的動態を解析し、創薬や遺伝性不整脈疾患研究における研究応用を加速するため、性質のばらつきをAI技術の一部である数理最適化手法やディープラーニングを用いて解析・補正する数理システム（コンピュータ・シミュレーションシステム）の構築を行う。

研究成果の概要

本研究では、ヒトiPS細胞由来心筋細胞(hiPSC-CMs)の活動電位波形(AP)を再現するシミュレーションモデル開発を以下の手法で行った。イオンコンダクタンス(Gx)を調整し、実記録と重なるAPを出力する細胞特異的モデルを構築した。最適化手法としてパターンサーチ法を用い、平均二乗誤差(MSE)を減少させることで、Gxの集団が細胞特異的モデルの正解値近傍へ収束することを確認した。本研究は、電気生理学的生体シミュレーションモデルのパラメータ最適化による精密なシミュレーションモデル構築に成功し、細胞電気生理学と心臓電気現象の理解・応用についての画期的な進歩をもたらすと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的意義は、hiPSC-CMsの活動電位波形を再現する精密なシミュレーションモデルの開発に成功し、またこれまで困難とされていた電気生理学的生体シミュレーションモデルのパラメータ最適化による精密なシミュレーションモデルの実現可能性を示した点と考える。本モデル・手法を用いて創薬研究や個別化された治療法の開発が促進されることで、より効果的で安全な治療法の実現が可能となり、心臓病の診断や治療における新たなアプローチの提供が可能になること、心臓病による死亡率の低下や医療費の削減につながることが期待される点が社会的意義であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Disrupted CaV1.2 selectivity causes overlapping long QT and Brugada syndrome phenotypes in the CACNA1C-E1115K iPS cell model (2023)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A、Makiyama T、Kohjitani H、Maurissen T L、Ishikawa T、Yamamoto Y、Wuriyanghai Y、Gao J、Huang H、Imamura T、Aizawa T、Nishikawa M、Chonabayashi K、Mishima H、Ohno S、Toyoda F、Sato S、Yoshiura K、Takahashi K、Yoshida Y、Woltjen K、Horie M、Makita N、Kimura T
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 20 号: 1 ページ: 89-99
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2022.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gradient-based parameter optimization method to determine membrane ionic current composition in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohjitani Hirohiko、Koda Shigeya、Himeno Yukiko、Makiyama Takeru、Yamamoto Yuta、Yoshinaga Daisuke、Wuriyanghai Yimin、Kashiwa Asami、Toyoda Futoshi、Zhang Yixin、Amano Akira、Noma Akinori、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 19110-19110
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23398-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of a Genetic Prognostic Model for Hereditary Arrhythmia Disease Using Machine Learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Takeshi Mitani, Takanori Aizawa, Takeru Makiyama, Asami Kashiwa, Tomohiko Imamura, Seiko Ohno, Minoru Horie, Satoshi Shizuta, Takeshi Kimura, Yasushi Okuno
  • 学会等名: 第68回日本不整脈心電学会学術大会 パシフィコ横浜 2022/6/9
• [学会発表] Development of a Genetic Prognostic Model for Hereditary Arrhythmia Disease Using Machine Learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Takeshi Mitani, Takanori Aizawa, Takeru Makiyama, Asami Kashiwa, Tomohiko Imamura, Seiko Ohno, Minoru Horie, Satoshi Shizuta, Takeshi Kimura, Yasushi Okuno
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会. 2022/3/11. Web
• [学会発表] Current Perspective on Precision Medicine of Inherited Arrhythmias Modeling Inherited Arrhythmias Associated with Ryanodine Receptor Dysfunction Using iPS Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Makiyama Takeru, Gao Jingshan, Yamamoto Yuta, Kashiwa Asami, Aizawa Takanori, Imamura Tomohiko, Huang Hai, Kohjitani Hirohiko, Kato Kouichi, Ishikawa Taisuke, Aoki Hisaaki, Toyoda Futoshi, Wolten Knut, Yoshida Yoshinori, Ohno Seiko, Makita Naomasa, Kimura Takeshi
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会. 2022/3/26. Web
• [学会発表] Development of a Genetic Prognostic Model for Hereditary Arrhythmia Disease Using Machine Learning． (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Takeshi Mitani, Takanori Aizawa, Takeru Makiyama, Asami Kashiwa, Tomohiko Imamura, Seiko Ohno, Minoru Horie, Satoshi Shizuta, Takeshi Kimura, Yasushi Okuno．
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会.
• [学会発表] sefulness of Collaboration Between Mathematical Models and Cell Engineering for Elucidating Complex Disease Mechanisms and Discover Effective Drugs． (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Asami Kashiwa, Takeru Makiyama, Taisuke Ishikawa, Futoshi Toyoda, Seiko Ohno, Hai Huang, Jingshan Gao, Tomohiko Imamura, Takanori Aizawa, Satoshi Shizuta, Minoru Horie, Naomasa Makita, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第67回日本不整脈心電学会学術集会．
• [学会発表] Usefulness of Collaboration Between Mathematical models and Cell Engineering. for Elucidating Complex Disease Mechanisms and Discover Effective Drugs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Asami Kashiwa, Takeru Makiyama, Takeshi Kimura, et al.
  • 学会等名: ESC Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Artificial Intelligence Based Optimization System of hiPSC-CMs Simulation and Prediction of Drug Testing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohjitani H, Koda S, Makiyama T, Noma A, Kimura T, el al.
  • 学会等名: Heart Rhythm Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Artificial Intelligence Based Optimization System for Cell-specific hiPSC-CMs Simulation and Prediction of Drug Testing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Takeru Makiyama, Takeshi Kimura, et al.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Usefulness of Combination of Mathematical models and Cell Engineering Using Induced Pluripotent Stem Cell for Revealing Complex Disease Mechanisms. (2020)
  • 著者名/発表者名: 糀谷泰彦, 柏麻美, 牧山武, 木村 剛
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Modeling Overlap Syndrome Of Long QT And Brugada Syndrome Associated With CACNA1C-E1115K Which Alters Ion Selectivity With Induced Pluripotent Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asami Kashiwa, Hirohiko Kohjitani, Takeshi Kimura, et al.
  • 学会等名: Heart Rhythm Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Autonomic Action Potential Analyzing System Enables Accurate Interpretation and Prediction of Result for Drug Testing Using hiPSC-CMs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Yukiko Himeno, Takeru Makiyama, Akinori Noma, et al.
  • 学会等名: Heart Rhythm Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Algorithmic Auto-Recreation System of hiPSC-CMs Simulation and Prediction of Drug Testing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Yukiko Himeno, Takeru Makiyama, Akinori Noma, et al.
  • 学会等名: 12th ASIA PACIFIC HEART RHYTHM SOCIETY SCIENTIFIC SESSION (APHRS 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Algorithmic Auto-Recreation System of hiPSC-CMs Simulation and Prediction of Drug Testing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Kohjitani, Yukiko Himeno, Takeru Makiyama, Akinori Noma, et al.
  • 学会等名: 第 66 回 日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] Modeling Overlapping Phenotypes of Long-QT and Brugada Syndrome with CACNA1C-E1115K which Alters Ion Selectivity of the Cardiac L-type Calcium Channel Using Induced Pluripotent Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asami Kashiwa, Hirohiko Kohjitani, Takeshi Kimura, et al.
  • 学会等名: 第 66 回 日本不整脈心電学会学術大会